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发表于 2020-9-4 19:26:36 | 显示全部楼层 |阅读模式

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医学博士 Stephen l. Hauser
加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所和加州大学旧金山分校神经病学系
综述发表于:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002934320306021

由中国人民解放军总医院神经内科黄德晖 何京美翻译指导发布

摘要
多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘和神经退行性疾病,也是青年人非创伤性神经功能障碍的主要原因。需要从控制急性发作、管理疾病进展与恶化、相关症候处置及残障康复等多个方面及角度来实施有效的管理。在各种形式的多发性硬化症治疗中,特别是复发型多发性硬化方面取得了显著进展,有利地改变患者的长期预后。在理解MS的免疫病理学概念上也发生了转变,不再是单纯的T细胞介导的模型,B细胞也在发病机制中起到关键作用。高效药物的出现,加之其优异的耐受性和依从性直接导致相关入院治疗的减少。现在更多的专家推荐,在疾病早期尚未发生永久性残障以前,使用这些高效治疗药物作为一线治疗,效果明显。

临床意义
多发性硬化作为一种常见的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘病,由两个主要部分构成:导致阵发性临床症候的非特异性炎症和导致病情逐渐恶化的神经退行性改变。最近研究的多发性硬化疗法在预防发作方面非常有效,并且能部分阻止疾病的进展。很多专家现在建议在疾病早期使用这些高效疗法,防止晚期残疾障碍。

引言
多发性硬化(MS)这一自身免疫性疾病是青年人群非创伤性致残的主要原因¹,² ,
MS 有两大特征性病理属性: 1)炎症伴脱髓鞘,2)星形胶质细胞增生(胶质细胞增生)和神经退行性改变。疾病的组织损伤仅限于中枢神经系统,不累及周围神经系统。在临床上,多发性硬化分为两种类型: 复发型或进展型。最常见的临床型是复发型多发性硬化 (RMS) ,表现为离散型神经功能障碍,后可以出现部分性、完全性或无任何缓解。随时间的延长,复发的频率逐渐减少,但随之而来的是病情不断恶化,导致持续进展,即继发进展型多发性硬化( SPMS )³。10% 的多发性硬化患者从发病开始即进展,这一类称为原发性进展型多发性硬化(PPMS)³。尽管有这些区别,但是MS的所有的临床表现似乎反映了相同的潜在疾病过程。虽然炎症通常与复发有关,神经退行性疾病与进展有关,但现在我们认识到,在整个疾病的连续体中,基本上所有患者都同时存在这两种病症。

多发性硬化症是一个全球性问题,其患病率正在上升。患病率最高的是北美、西欧和澳大利亚(每 100,000人中超过100例) ,最低的是以赤道为中心的国家(每100,000人少于30个病例)⁴ 。在美国,最近的一项研究估计有近100万人受到多发性硬化的影响。在RMS中,女性受影响的比例几乎是男性的三倍,平均发病年龄约为30岁,而在PPMS中,男女受影响的比例相似,平均发病年龄约为40岁。随着对RMS治疗的有效方法研究增加,其中部分治疗方法对PPMS和SPMS同样有效,极大地改善了无残疾生活的前景,具有重要意义。对于RMS患者,根据以往情况评估发展为SPMS的平均时间为发病后约19年,但在有治疗期的情况下,这个时间大大延长。在高效药物治疗下,复发明显减少或不复发。然而,在对RMS的控制中,发现了与复发无关的“无症状”进展⁸,⁹ 。这种认识也导致在多发性硬化早期越来越依赖高效疗法,以便最大限度地控制复发和进展。本文综述了 MS 治疗的最新进展,并对未来的发展方向进行了展望。

诊断
临床表现
多发性硬化的临床表现因病变累及中枢神经系统的位置和严重程度而异。RMS 的临床特征可以表现为急性或亚急性,在数小时至数天内起病,有时在几周至几个月后逐渐自发缓解。相反,PPMS 的特征是从发病开始就呈缓慢进展。临床症状可能是起病很重,或隐袭起病,几个月或几年未被注意。一旦病人寻求医疗救治,如果怀疑是多发性硬化,应及时转至专科专家诊疗。

调查
诊断需要中枢神经系统炎症性损伤的客观证据,特别是”时间和空间上”多发的证据,即随着时间的推移,累及中枢神经系统不同的位置。症状必须持续超过24小时,并且2次发作至少间隔1个月。支持诊断的主要检查手段是磁共振影像学(MRI)和脑脊液分析(CSF)。大多数患者是可以观察到MRI异常的¹⁰ 。静脉注射钆的渗漏是由于多发性硬化病变早期,血脑屏障破坏,是炎症急性期的标志。钆增强通常持续不到1个月,然而,在FLAIR或T2加权的MRI扫描中,残留的MS斑块仍然可以长期显示为高信号。分布在脑室周围(邻近脑室)的病变对提示静脉周围炎症具有特异性。近皮层(大脑皮质附近)白质、幕下白质和脊髓内的病变也可提示 MS,共同构成“空间多发”。虽然多发性硬化斑块也可以累及皮层下白质,但这个部位的病变不具有诊断的特异性,因为其他疾病也有类似的表现。

腰椎穿刺对诊断是有帮助的,特别是在诊断不明确的情况下,对所有怀疑 PPMS 的病例均应行腰椎穿刺检查。脑脊液异常包括单核细胞增多和鞘内合成的 IgG 水平升高。寡克隆区带反映了中枢神经系统中被激活的B 细胞高度聚焦的免疫反应产物。超过 90% 的 MS 患者存在鞘内异常合成 γ 球蛋白,超过 90% 的MS患者的血清样本中存在异常升高的 IgG 指数或两个或两个以上不存在于配对中的离散型寡克隆。鞘内抗体产生的增加也可用来满足首次出现 MS 临床表现的患者的“时间多发”标准。虽然敏感度高,但并不具有特异性,高水平的 CSF 抗体也发生于 CNS 感染。多发性硬化患者的脑脊液罕见超过 50 个细胞/mm³,多形核白细胞、嗜酸性粒细胞或总蛋白水平显著升高应该对诊断提出质疑。

其他检查包括诱发电位来评估中枢神经通路的神经传导,以及视网膜成像的光相干断层扫描等是有意义的。

治疗进展
目前的治疗策略主要集中在治疗急性发作、改善症状,并通过疾病修正(修饰)治疗减少疾病生物活性预防复发。下面对疾病治疗方法和基于症状的疾病管理进行总结。

疾病修正(修饰)疗法--简称DMT疗法
疾病修正(修饰)疗法,简称DMT疗法,是通过抑制或调节免疫功能来改变 MS 的进程,主要在多发性硬化症的复发阶段发挥抗炎活性、降低复发率,减少MRI 损伤的累积,稳定、延缓并适度改善残疾状况。

第一批被批准的治疗方法,干扰素(interferons)和醋酸格拉替雷(glatiramer acetate),都是偶然被发现的。这些耐受性良好的药物在一定程度上降低了多发性硬化复发的频率¹¹。实验性自身免疫性脑脊髓炎(MS 动物模型)的临床前研究,是提高我们对中枢神经系统自身免疫性疾病发病机制认识的关键,特别是次级淋巴器官中自身免疫性反应性细胞的早期外周扩张,以及活化后细胞的浸润¹²,¹³ 。这些研究结果显示,T 细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎中发挥关键作用¹²。然而单纯 T 细胞治疗的方法对RMS的临床治疗是无效的¹⁴,¹⁵,相比之下,通过阻断粘附(那他珠单抗)或隔离初级淋巴器官中的淋巴细胞(1-磷酸鞘氨醇[ S1P ]受体调节剂芬戈莫德、 西尼莫得和奥扎莫德),从而抑制淋巴细胞进入中枢神经系统的治疗策略对 MS 和实验性自身免疫性脑脊髓炎都有效。疾病模型的发展是一个重要的进展,更加密切地复制多发性硬化的组织损伤模式,从而引导我们重新认识了体液免疫在多发性硬化的发病机理中所起的重要作用¹⁶,¹⁷。这为B细胞消耗疗法的临床试验铺平了道路,最初使用抗CD20 单克隆抗体利妥昔单抗,随后更成功地研发了奥瑞珠单抗和奥伐木单抗。抗 CD20 介导的B细胞缺失在延缓 RMS 新的复发和无症状进展方面取得了巨大的成功¹⁸-²⁰,并且减少了PPMS的残疾进展²¹

因此,在过去的十年中,MS 的病理生理学概念框架发生了转变,从早期的 MS 是T细胞模型的自身免疫性疾病,到理解B细胞所起的中心作用²²。虽然针对 RMS 的研究已经取得了巨大的进展,但是针对PPMS 高效治疗方案的研究仍然不能满足需求。

治疗多发性硬化症的探讨
核准药物相关的特点和关键数据,根据使用频率和使用效果进行分层。目前有大量可用的治疗方法,临床医生应该熟悉。因此,以下部分重点介绍广泛应用于临床实践的 MS 疾病修饰疗法。

RMS 常用的疾病修饰疗法
奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)是一种人源化的成熟B细胞表面抗CD20 分子的单克隆抗体²³,自 2017 年获得批准以来已被广泛应用。奥瑞珠单抗对治疗RMS 患者的复发和无症状进展都非常有效,在阻止新发白质病变的方面具有显著的优势。奥瑞珠单抗选择性地消耗CD20 表达的B 细胞,保留原有的体液免疫和 B 细胞重建的能力。细胞损耗与B 细胞从外周向中枢神经系统运输的中断、B 细胞对T 细胞的抗原递呈减少、B 细胞对促炎性细胞因子分泌的调节以及分泌免疫球蛋白的浆细胞激活和分化减少有关²⁴,²⁵。奥瑞珠单抗作为静脉注射每24周给药一次。第三阶段试验的初步结果表明,尽管长期的随访显示癌症发病率与流行病学预期相同,但可能存在增加包括乳腺癌在内的恶性肿瘤患病率的风险。上市后的研究与临床试验相一致,严重的疱疹病毒感染已经成为公认的并发症²⁶。

美罗华(利妥昔单抗)是一种嵌合抗CD20 的单克隆抗体,在初步试验和实际经验中对 RMS 和PPMS 似乎同样有效,尽管从未得到任何监管机构的批准,但仍被广泛使用。

奥法妥木单抗(Ofatumumab)²⁷是一种完全人源化的抗CD20 单克隆抗体,每月在家中皮下注射,具有与Ocrelizumab 相似的治疗效果,在RMS 的 3 期试验中具有高度的安全性。奥法妥木单抗(ofatumumab)有望在 2020 年上市。

那他珠单抗(Natalizumab)是一种人源化的单克隆抗体,是α4β1 整合素的抑制剂,α4β1整合素是一种表达在淋巴细胞表面的粘附分子,参与从内皮细胞到中枢神经系统的转运²⁸。那他珠单抗作为静脉注射每4周给药一次。在真实世界中,与安慰剂或IFN β-1a,²⁹,³⁰相比,那他珠单抗在减少RMS 患者的复发和减缓疾病的进展方面更高效,可长期持续的获益³1。那他珠单抗通常耐受性良好,但长期治疗存在进行性多灶性白质脑病感染的风险(JC病毒引起的机会性脑部感染) ,约 0.4% 的那他珠单抗治疗后的病人出现这种情况³²。使用那他珠单抗会增加进行性多灶性白质脑病的发病率,这种风险可以根据血清中JC病毒抗体的水平来分层。在抗体阴性的患者中,进行性多灶性白质脑病的风险极小,< 1:10,000。相反,在抗体阳性患者中,这种风险每年可能高达1.1%³²。因此,那他珠单抗一般只推荐用于抗体阴性的患者。将用药间隔从 4 周延长到 6 周,似乎可以将血清阳性患者患进行性多灶性白质脑病的风险降低 90% 以上,是一个降低风险的策略³³。那他珠单抗的一个缺点是,停药会引发反弹性疾病活动,这个问题可能出现在依从性差的病人,或者JC病毒血清转阳的病人,或者因试图怀孕而中断服药的病人身上。

芬戈莫德(Fingolimod)是第一个被批准用于治疗 RMS 的口服药物。它是一种S1P 抑制剂,可以阻止淋巴细胞从次级淋巴器官流出,阻止反应淋巴细胞进入中枢神经系统。芬戈莫德Fingolimod 耐受性良好,但不良反应包括轻微常规实验室检查异常(例如,肝功能异常升高或淋巴细胞减少)³⁴-³⁷。在治疗开始时也可能发生心脏传导阻滞和心动过缓,因此建议所有患者在开始使用时都应有6小时的观察期(包括心电图监测)³⁸。其他副作用包括黄斑水肿和罕见的播散性水痘-带状疱疹病毒、隐球菌感染和进行性多灶性白质脑病。在开始治疗之前,需要对血清阴性者进行眼科检查和水痘-带状疱疹病毒疫苗接种。

Ozanimod 是一种最近获得批准的选择性S1P 受体调节剂,也被证明对 RMS 的治疗有效良好的安全性和耐受性³⁹,⁴⁰。

富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate)⁴¹,⁴²通过激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路来发挥抗炎和细胞保护作用⁴³,⁴⁴。富马酸二甲酯通常耐受性良好,但治疗时仍有进行性多灶性白质脑病的风险⁴⁵。这些病例大部分是淋巴细胞减少,因此建议每6-12个月监测一次淋巴细胞。富马酸单甲酯最近获得批准,和富马酸二甲酯一样,它也被代谢成单甲基富马酸⁴⁶。

特立氟胺(Teriflunomide)⁴⁷是来氟米特的活性代谢产物,是一种用于类风湿性关节炎的免疫抑制药物。特立氟胺抑制二氢乳酸脱氢酶,一种与嘧啶合成有关的酶。特立氟胺可抑制自身反应的活化的淋巴细胞增殖。包装盒警告包括肝毒性和致畸。常见的副作用包括头痛、腹泻、恶心、脱发和丙氨酸转移酶升高。必要时,口服考来烯胺可迅速消除特立氟胺。

干扰素β (IFN-β) 是一类I 型干扰素,其作用机制可能涉及免疫调节,通过下调抗原呈递细胞MHC 分子的表达,降低促炎因子,增加抗炎因子,抑制T 细胞增殖,阻断炎症细胞向中枢神经系统的运输⁴⁸。IFN-β可在一定程度上降低复发率、减缓MRI 检测的病灶积累、延缓残疾进展。常见的不良事件包括流感样症状和轻微的实验室检测结果的异常,以及皮下注射部位的反应⁵⁰-⁵³。副作用通常可以通过非甾体类抗炎药物来控制的。

醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)是由四个氨基酸组成的多肽随机混合成的醋酸盐。它的作用机制可能包括有利地改变促炎反应和调节细胞分裂素之间的平衡⁵⁴-⁵⁶。它在一定程度上降低复发率和疾病的严重程度,被认为IFN-β的替代药物。常见的不良反应包括注射部位反应、脸红、胸闷、呼吸困难、心悸、注射后焦虑,以及少见的脂肪萎缩,罕见的可引起毁容,需要停止治疗⁵⁴,⁵⁵。

不常用的 RMS 疾病修饰疗法
这些药物包括米托蒽醌⁵⁸、阿仑单抗⁵⁹-⁶¹和克拉屈滨⁶²。所有这些药物在 RMS 中都被证明是有益的。然而,严重的治疗反应不良事件限制了它们的使用。最后,越来越多的证据表明,自体骨髓移植可以诱导延长许多 RMS 患者的缓解时间。目前正在进行随机试验,比较这种疗法和其他高效疗法的疗效。目前,自体骨髓移植只推荐用于已经用尽所有其他合理治疗方案的RMS 患者,不推荐用于进展性多发性硬化症患者,因为现有数据表明,尽管行自体骨髓移植,但往往仍持续进展 ⁶³。


治疗进展型多发性硬化症
SPMS
西尼莫德(Siponimod)⁶⁴是一种选择性 S1P 调节剂,被批准用于包括活动性SPMS 在内的复发型多发性硬化症的治疗,这意味着 SPMS 患者最近有临床复发和/或新的或扩大的MRI 病变。奥瑞珠单抗,克拉屈滨和富马酸二甲酯也可用于 SPMS 活动的患者。

PPMS
奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)是唯一被批准的治疗 PPMS 的疾病修饰疗法。剂量与 RMS 相同。奥瑞珠单抗减少了大约四分之一的临床残疾进展,并改善该人群炎症和退行性疾病活动的其他临床和MRI标记。

治疗多发性硬化的决策
鉴于 MS 治疗学的前景越来越复杂,治疗算法可能有助于决策。一般来说,应该于患有第一次发作时开始治疗。对MS 高风险人群或确诊为 RMS 的患者,过去高剂量的IFN-1a 和醋酸格拉替雷是首选的一线治疗方案,但现在我们推荐使用高效的疾病修饰疗法作为大多数活动性多发性硬化症患者的一线治疗方案。这种方法在传统的“针对性治疗”方法的基础上,首先使用中等或中等有效的治疗方法,并在突破性疾病 (临床明显或MRI)发生时进一步使用更有效的药物。

观察性研究表明,早期使用高效疗法可以提高长期疗效。我们赞成用奥瑞珠单抗或其他抗CD20 药物或用那他珠单抗治疗JC病毒阴性的患者。抗CD20 治疗代表了一个有吸引力的选择,因为它们的高水平的疗效,不频繁的输液或注射,良好的安全性,并且停止用药后没有反弹。对于MRI 提示病灶新增或扩大的PPMS 患者也应考虑使用奥瑞珠单抗治疗。在以下情况下可能需要切换治疗: 反应不佳,在治疗前一年有多次复发且MRI 扫描有活跃病灶,以及安全问题,包括接受干扰素治疗的患者出现持续性高滴度中和抗体。

在发生可能与药物有关的严重不良事件或治疗期间怀孕的妇女接受许多疾病修饰疗法的情况下,需要停止使用疾病修饰疗法。然而,在怀孕期间继续使用的醋酸格拉替雷,以及在某些情况下之前使用奥瑞珠单抗阿仑单抗(alemtuzumab)和克拉屈滨等药物具有较长的药效学作用,在药物被消除停止使用后药效仍然存在。

结论
在认识这种疾病的发病机制和疾病过程后,多发性硬化症的治疗结果已经取得了引人注目的进展。高效疗法的发展已经使复发性疾病和局灶性脑部炎症得到了近乎完全的控制。然而,疾病进展治疗药物的有效性仍然不能满足需要,因为目前的治疗方法只为防止多发性硬化症的神经退行性变提供部分保护。我们在采取循证和个性化的方法寻求对多发性硬化症的治疗和管理时,必须进一步研究高效制剂对早期治疗的价值,以及确定哪些患者获益最大。

多发性硬化缓解期的对症治疗推荐:

FDA批准药物相关信息整理表:
药名
作用机制
适应症
用药方式
药效预期
常见副作用
高效 Highly  Effective
奥瑞珠单抗
CD20标记B细胞靶向单抗
所有炎症型MS及原发进展MS
输液,每半年一次
炎症型MS
炎症型MS:
较干扰素β 降低47%的复发率
输液反应
(1st  line)
原发进展型MS
鼻咽炎头疼,尿路感染
较安慰剂组 12周确认残疾进程下降24%
上呼吸道感染,口腔疱疹感染
奥法妥木单抗
CD20标记B细胞靶向单抗
所有炎症型MS
皮下注射,每四周一次
较特立氟胺下降54%的复发率
注射相关反应
(1st  line)
鼻咽炎,头疼
上呼吸道感染,尿路感染
那他珠单抗
α4β1 整合素抑制剂
复发缓解MS
输液,每四周一次
较安慰剂复发率下降68%
疲劳
(2nd  line)
较安慰剂组病程发展减少42%
过敏反应 
阿伦单抗
CD52标记B细胞,T细胞靶向单抗
复发缓解MS
输液,每天
较安慰剂组复发率下降49 - 69%
头疼,恶心,发热
(1st  line)
米托蒽醌
DNA嵌入剂
所有炎症型MS
输液, 每月或每三月
较安慰剂组复发率下降61%
剂量相关
继发进展MS
心肌病,,白血病
(2nd  or 3rd line)
白血病
较有效 Moderately effective
芬戈莫德
S1P抑制剂
炎症型MS
口服,日服一粒
较安慰剂组复发率下降48%~60%
心动过缓,肝酶升高
(2nd  line)
房室结,黄斑水肿
高血压
西尼莫德
S1P调制剂
临床孤立综合症, 炎症型MS,
口服,日服一粒
较安慰剂组12周确认残疾进程下降21%
头疼
活动性继发进展MS(1st Line)
鼻咽炎,尿路感染
奥扎莫德
S1P调制剂
临床孤立综合症, 炎症型MS,
口服,日服一粒
较安慰剂组复发率下降48%
头疼
活动性继发进展MS
肝氨基转移酶升高
富马酸二甲酯
Nuclear  factor
炎症型MS
口服,日服两粒
较安慰剂组复发率下降48%~53%
发热
(erythroid-derived  2)
(1st  line)
腹泻,上腹疼
like 2  pathway
恶心,白细胞减少
肝酶升高
克拉屈滨
仍未完全理解
炎症型MS
口服,两周疗程
较安慰剂组复发率下降55%~58%
头疼,鼻咽炎
(2nd  or 3rd
淋巴细胞减少,恶心
line)
上呼吸道感染
有一些效果 Modestly  effective
特立氟胺
DHODH抑制剂
炎症型MS
口服,日服一粒
较安慰剂组复发率下降32%~36%
鼻咽炎,头疼,拉肚子
(1st  line)
丙氨酸转氨酶升高
醋酸格拉替雷
仍未完全理解
炎症型MS
皮下注射
较安慰剂组复发率下降29%
注射处反应
(1st  line)
每天或每周三次
重组人干扰素 β-1a
仍未完全理解
临床孤立综合症 and
皮下注射
较安慰剂组复发率下降33%
注射处反应
(Rebif)
炎症型MS
每周三次
发炎,鼻炎
(1st  line)
流感类似症状,头疼
重组人干扰素 β-1a
仍未完全理解
临床孤立综合症 and
肌肉注射,
较安慰剂组24周确认残疾进程下降37%
流感类似症状
(Avonex)
炎症型MS
每周一次
肌肉疼,发冷
(1st  line)
虚弱,发烧
重组人干扰素 β-1a
仍未完全理解
临床孤立综合症
皮下注射,
较安慰剂组复发率下降39%
注射处反应
(Plegridy)
炎症型MS
每两周一次
红斑,发热,头疼
(1st  line)
流感类似症状
重组人干扰素 β-1b
仍未完全理解
临床孤立综合症
皮下注射,
较安慰剂组复发率下降31%
白细胞减少
倍泰龙
炎症型MS
隔天一次
流感类似症状
(1st  line)
注射处反应
(感谢:以上表格由多发性硬化之家热心病友摸鱼兽博士编辑整理)
鸣谢
这项研究得到了美国全国神经紊乱和中风研究院学会(r35ns11644)、美国多发性硬化症学会(RR 2005-A-13)和瓦尔哈拉基金会的资助。作者感谢娜塔莉 · 努克尔无价的编辑帮助, 以及安德鲁· 巴内库特出色的人物创作和最终定稿。
作者贡献:
两位作者在文献检索、图表、研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和手稿撰写等方面都做出了同等的贡献。
Stephen L. Hauser MD , Bruce A.C. Cree MD, PhD, MAS,Bruce a.c. Cree MD,PhD,MAS
PII:S0002-9343(20)30602-1
参考资料:     AJM 15850
文章来源:美国医学杂志
文章作者: Stephen l. Hauser,Bruce a.c. Cree
多 发 性 硬 化 症 : a Review,The American Journal of Medicine (2020) ,doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.049
2020 发表于 Elsevier inc.
Stephen l. Hauser
Nelson Rising Lane Suite NS-217 San Francisco,CA 94143-3208 E-mail:
stephen.hauser@ucsf.edu
415.476.9211

编译团队:黄德晖医师出诊信息
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精华

高级宝宝

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多发性硬化MS
发表于 2020-9-5 17:32:15 | 显示全部楼层
可恨我刚得病时中国什么药都没有,现在有了也晚了,残疾的日子过的真惨淡煎熬
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精华

初级宝宝

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多发性硬化MS
发表于 2020-9-7 14:06:51 | 显示全部楼层
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精华

高级宝宝

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患者
就诊医院
三甲医院
主治医生
教授
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多发性硬化MS
行走距离
完全正常
发表于 前天 00:29 | 显示全部楼层
想问医生教授假设一位病患在急性发作前一年得了带状疱疹,发病后的第二年沾染了水痘。三种罪都受了,这样是否还需要打疫苗?
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