国人研究：硼替佐米，视神经脊髓炎治疗新尝试

小高同志

导读：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病，临床上可有复发病程，针对复发问题进行预防性治疗是十分重要的。不过，一些患者在治疗期间仍然会出现复发，因此有必要探索更多安全有效的药物。近日，我国有学者尝试了硼替佐米的疗效，并将其研究结果发表于JAMA Neurology杂志。

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在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中，浆细胞活性的增强可促进水通道蛋白4抗体（AQP4-ab）的产生。此前有纵向数据表明，接受硫唑嘌呤、利妥昔单抗和其他免疫修饰治疗的NMOSD患者中，有25%～66%的患者仍然会出现复发。

近日，来自天津医科大学总医院施福东教授的团队在JAMA Neurology杂志上发文，评估了硼替佐米治疗高度复发的NMOSD的安全性和有效性。硼替佐米是一种特异性蛋白酶体26S亚基抑制剂，目前在临床上用于多发性骨髓瘤等疾病的治疗。

研究回顾

该研究共纳入了5名女性患者，患者在2015年满足NMOSD的诊断标准而入选。并给予患者4个周期的皮下硼替佐米治疗，剂量为1mg / m^2体表面积，在每个周期的第1、第4、第8和第11天给药，随后是为期10天的治疗间歇期。在接受4个周期的硼替佐米治疗后，所有患者继续接受口服强的松或硫唑嘌呤的治疗。

纳入研究的患者在过去6个月内至少发生过2次复发，或在过去的1年发生3次复发。研究者详细收集并记录了患者对既往治疗的反应，5名患者均在既往用药期间出现过复发，用药包括利妥昔单抗、强的松和硫唑嘌呤。在开始硼替佐米治疗前，患者测定了AQP4-ab滴度、外周CD19+ B细胞和CD138+ 浆细胞计数。

开始硼替佐米治疗后，5名患者中有4名在为期1年的随访期间未出现复发，另1名患者在开始硼替佐米治疗10个月后出现了轻度截瘫，MRI扫描显示T12～L1水平出现新病变，确定为脊髓炎复发，立即给予患者静脉甲强龙（500mg / d）治疗5天，改善其症状。

在研究结束时，5例患者均没有出现进一步神经系统恶化。经过1年的随访，患者扩展残疾状态量表（EDSS）中位数从5.5下降至3.5，血清AQP4-ab滴度中位数从66.4nM降至27.1nM。此外，视觉模拟量表评分、外周CD19+ B细胞计数、CD138+ 浆细胞计数均有所下降。

此外，本研究中观察到的硼替佐米相关不良反应轻微而短暂。

图  硼替佐米治疗前后的临床病程

图A：X轴上的零点表示硼替佐米的第一次皮下注射，彩色线条代表患者治疗中使用的不同药物，小符号表示不同类型的复发，箭头表示急性复发的治疗方案

图B：1年随访期间，接受硼替佐米治疗的患者扩张性残疾状态量表（EDSS）评分呈下降趋势

图C：1年随访期间，接受硼替佐米治疗的患者水通道蛋白4抗体（AQP4-ab）滴度呈下降趋势

研究启示

使用利妥昔单抗治疗的NMOSD患者中，有一部分仍然出现复发，可能是由于长寿命浆细胞表面不表达CD20分子，利妥昔单抗作为以CD20+ B细胞为治疗靶点的免疫抑制剂，其疗效受到了限制。

而硼替佐米可以消灭长寿命浆细胞，本研究结果支持了这一观点。此外，5名患者的临床改善与自身免疫活性的降低密切相关，反映为血清AQP4-a、外周血浆细胞和蛋白酶体抑制前体B细胞计数的下降。

研究者建议，硼替佐米可以作为一种颇具前景的升级疗法，用于不能很好地响应或不能耐受当前免疫抑制治疗的那些NMOSD患者。

本研究作为一次小型的尝试，虽然样本量很小，且人群受限于我国女性患者的样本，但仍然为新药的应用开了一个好头。让我们期待未来大规模随机对照试验带来更多新的成果。

医脉通编译自：Zhang C, Tian DC, Yang CS, et al. Safety and Efficacy of Bortezomib in Patients With Highly Relapsing Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. JAMA Neurology Published online July 10, 2017.