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转载自：医学界神经病学频道 *仅供医学专业人士阅读参考 国内外真实世界数据为特立氟胺治疗中国MS患者的优越性提供了强有力循证医学证据。
多发性硬化（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，其主要特点是中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，影响了全球约280万人，是青壮年非创伤性残疾的主要原因。 复发-缓解型多发性硬化（RRMS）最为常见，约每4个患者中就有3个处于复发-缓解阶段。缓解期使用疾病修正治疗（disease-modifying treatment，DMT）药物可显著减少患者复发频率及延缓残疾进展。其中，特立氟胺是国内外指南推荐的治疗MS的一线药物。 临床实践指南的推荐方案主要源于随机对照研究（RCT），而真实世界研究（RWS）包含临床实践中接受治疗而RCT中未经选择的患者群体，因此能够提供更普遍的数据，是RCT 的重要补充。最近国内外发表的真实世界研究，为特立氟胺治疗 MS 患者的有效性、安全性再添新证。此外，还探索了与药物治疗有效性相关的临床预测因子和生物标志物，这有助于临床上更全面评估和预测MS患者治疗效果，并做出个性化治疗决策。
我国MS的发病率是每年0.235/10万人[1]，女性发病率约为男性的2倍。大多数MS患者在20~40岁之间出现首次症状，病程较短，平均病程约5~6年，EDSS评分中位数为2.5分，发病频率集中在每年发作１次和每２~４年发作１次，过去一年平均发作次数为１次。中国人群MS 的临床特点与高加索人种具有不同的特点，如RRMS比例略低、疾病严重程度较低[2]。
特立氟胺于2018年7月在中国获批上市，是我国首个口服DMT药物，于2019年纳入医保，为中国MS患者带来了福音。近年来，国内临床上不断积累特立氟胺治疗MS的数据，表1汇总了国内不同地区人群使用特立氟胺治疗MS的RWS结果。 1. 特立氟胺是中国MS人群的高效DMT，降低年复发率可达：68%~81%年复发率（ARR）是重要的MS药物疗效评估指标。如表1所示，国内几项RWS结果显示特立氟胺降低ARR 68%~81%，与TOWER研究中特立氟胺14mg治疗组中国亚组患者ARR下降（71.2%）保持一致，而同组的全球患者ARR相对风险则降低了 36.3%[3]。不仅如此，首都医科大学附属北京天坛医院和四川大学华西医院数据还显示，接受特立氟胺超过3个月且中位时间达到9个月的MS患者，其无复发个体占比超过75%，这意味着每4名患者中至少有3名患者在随访期间从未复发！
此外，北京协和医院（82%）和四川大学华西医院（65%）纳入了绝大部分MS初治患者，因此这些研究可能更好地代表了特立氟胺在MS初治患者中的有效性。
2. 特立氟胺能够延缓中国MS患者残疾进展甚至降低其残疾程度
延缓残疾进展是MS治疗最核心的目标之一。表1中几项RWS显示特立氟胺能够保持患者扩展残疾状态量表（EDSS）评分处于稳定状态。值得注意的是，中南大学湘雅医院的研究数据表明，接受特立氟胺治疗6个月的患者，其EDSS评分从2.0降至1.5（P ＜0.05）[4]，这意味着特立氟胺治疗不仅能延缓残疾进展还可能达到改善活动能力的效果。
3. 特立氟胺能使79%的中国MS患者达到NEDA-3状态
无疾病状态3（NEDA-3）指无临床复发、无残疾进展、无新病变产生，提示疾病完全缓解，已被确定为评估DMT疗效的潜在结局指标。中南大学湘雅医院、北京协和医院真实世界数据显示接受特立氟胺治疗6或12个月的患者，约79%达到NEDA-3[4,5]。这一比例不仅高于RCT TEMSO扩展研究中的14 mg特立氟胺持续治疗组患者（40.5%）[6]，而且高于RWS Teri-RADAR研究中特立氟胺组患者（46%）[7]，进一步证实了特立氟胺在中国MS患者与欧美MS患者人群中不同的有效性。
4. 中国RWS进一步评估了特立氟胺对生物标志物和多种炎症细胞因子的影响
由于MS治疗反应存在异质性，因此，寻找能够反映疾病活动和治疗效果的生物标志物也已成为一项重要的临床探索，尤其是可测量的血清标志物。中南大学湘雅医院的RWS数据显示，患者血清神经丝轻链蛋白（NFL）水平在特立氟胺治疗6个月和12个月时显著下降，而炎症细胞因子（IL-13，IL-1ra，IL-6，IL-9，IL-12p70，G-CSF，IFN-γ和PDGF-BB）的水平在特立氟胺治疗6个月时显著降低，提示特立氟胺对MS神经炎症的抑制作用涉及多种免疫细胞，可能通过调节细胞因子和免疫细胞之间复杂的相互作用来抑制疾病的进展[4]。
5. 特立氟胺在中国人群中耐受性良好
MS患者的治疗需要长期服用药物，耐受性是影响患者用药效果的关键因素。从表1可以看出，国内RWS中特立氟胺相关SAE的发生率极低甚至是零（0~1.7%），AE多为轻到中度，患者的依从性和满意度很高，通常不会导致停止治疗。北京协和医院的数据显示，即使考虑到客观因素（经济、疫情、备孕等导致停药），特立氟胺在6、12和24个月仍分别有86.9%、72.4%和52.8%的持续使用率。
常见AE有脱发、白细胞减少、ALT升高、瘙痒。其中，血液常规和ALT水平异常在治疗的前3个月发生率较高，这与先前的研究一致。因此，治疗前期定期检测、及时干预相关因素仍然必要。
表1 国内关于特立氟胺治疗多发性硬化的真实世界研究
以上样本均为RRMS：复发-缓解型多发性硬化；IQR：四分位距；ARR：年复发率；EDSS：扩展残疾状态量表；NEDA-3：无疾病状态3；AE：不良事件；SAE：严重不良事件；ALT：谷丙转氨酶
特立氟胺于2012年在美国上市，十年以来，多项RWS已确认了特立氟胺治疗MS的有效性、安全性。近年来，国外RWS聚焦于患者对特氟立胺的满意度、长期服用效果以及从其他药物转换为特氟立胺的情况，全面地验证了特立氟胺的有效性和安全性。
患者报告结局（PRO）指直接来自患者而未经医生或其他人员解释或干涉的有关其健康状况的报告，可作为传统结局指标的补充，增强临床医生对MS及其治疗对患者生活质量影响的认识。Teri-PRO研究是在全球范围内进行的特立氟胺真实世界试验，采用药物治疗满意度调查问卷（TSQM，包括有效性、不良反应、便捷性和整体满意度）评估了1000名接受特立氟胺治疗的患者的满意度。 结果显示，接受治疗48周后，患者对特立氟胺的治疗满意度很高（平均TSQM 68.2）。不仅如此，既往服用其他DMT（富马酸二甲酯、芬戈莫德）后转换至特立氟胺的患者，在TSQM四个维度的满意度较基线均有显著提高（P < 0.0001）[11]。特立氟胺的优越性在美国（Teri-RADAR）和德国（TAURUS-MS）的RWS中都有体现。Teri-RADAR数据显示特立氟胺治疗全脑萎缩的疗效优于富马酸二甲酯（P = 0.0212）[7]。TAURUS-MS数据也显示从其他DMT转换至特立氟胺的患者有效性和总体满意度均显著提高[12]。
丹麦进行了一项以全国人口为基础的完整队列研究（N=3239），研究纳入了3239名患者（65.4%女）。研究数据显示接受特立氟胺治疗长达5 年的患者中有63%没有复发，这说明MS患者将受益于持久的特立氟胺治疗[13]。
总结
特立氟胺在中国RWS中展现了确切的疗效和安全性，尤其是年复发率改善率远高于国外人群，是中国特色高效的DMT。同时，国外RWS显示患者对特立氟胺的满意度高、长期服用提升无复发比例、从其他药物转换为特立氟胺能得到更好的治疗效果等，从更多维度验证了特立氟胺的优越性。
参考文献：
[1]TIAN D C, ZHANG C, YUAN M, et al. Incidence of multiple sclerosis in China: A nationwide hospital-based study [J]. Lancet Reg Health West Pac, 2020, 1: 100010.
[2]刘翕然, 徐雁, 王维治 等. 中国多发性硬化临床特点及诊断难点分析 [J]. 首都医科大学学报, 2021, 42(3): 7.
[3]CONFAVREUX C, O'CONNOR P, COMI G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(3): 247-256.
[4]ZHOU R, LI H, YANG H, et al. Serological markers exploration and real-world effectiveness and safety of teriflunomide in south Chinese patients with multiple sclerosis [J]. Mult Scler Relat Disord, 2022, 58: 103446.
[5]ZHANG Y, YIN H, ZHANG D, et al. Real-world outcomes of teriflunomide in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective cohort study [J]. J Neurol, 2022: 1-9.
[6]WOLINSKY JS F M, THANGAVELU K. Efficacy of teriflunomide treatment in achieving no evidence of disease activity in the TEMSO long-term extension study [J]. Mult Scler, 2015, 21(SII): 76–653.
[7]ZIVADINOV R, KRESA-REAHL K, WEINSTOCK-GUTTMAN B, et al. Comparative effectiveness of teriflunomide and dimethyl fumarate in patients with relapsing forms of MS in the retrospective real-world Teri-RADAR study [J]. J Comp Eff Res, 2019, 8(5): 305-316.
[8]陈博, 卜碧涛. 从统计学看多发性硬化患者的临床特征及特立氟胺的疗效分析 [J]. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编:[9]马越涛, 宋田, 王化冰等. 特立氟胺治疗复发缓解型多发性硬化的疗效和安全性研究—— 一项单中心的真实世界研究 [J]. [10]Effectiveness and safety of teriflunomide in patients with multiple sclerosis：a real-world study from West China hospital, China. ISPOR 2021 [J]. [11]COYLE P K, KHATRI B, EDWARDS K R, et al. Patient-reported outcomes in relapsing forms of MS: Real-world, global treatment experience with teriflunomide from the Teri-PRO study [J]. Mult Scler Relat Disord, 2017, 17: 107-115. [12]KALLMANN B A, TIEL-WILCK K, KULLMANN J S, et al. Real-life outcomes of teriflunomide treatment in patients with relapsing multiple sclerosis: TAURUS-MS observational study [J]. Ther Adv Neurol Disord, 2019, 12: 1756286419835077. [13]PAPP V, BURON M D, SIERSMA V, et al. Real-world outcomes for a complete nationwide cohort of more than 3200 teriflunomide-treated multiple sclerosis patients in The Danish Multiple Sclerosis Registry [J]. PLoS One, 2021, 16(5): e0250820.
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台观点
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