王者宝宝
  
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过去的十年，人们对多发性硬化的认识取得了显著进展，尤其是治疗方法的增加和以患者利益为目标的研究数据共享精神。这些进步使得多发性硬化的个体化治疗成为可能。
多发性硬化（MS）的临床研究在过去的十年有了很大的发展。现在已经建立了复发-缓解型MS的临床有效治疗，进展型疾病挑战的应对也越来越乐观。这十年的亮点主要包括B细胞调节对MS治疗作用的新证据，对免疫细胞在中枢神经系统和周围部之间如何运输的认知进展，以及向以证据为基础的MS个体化医疗实践迈出的第一步。
对临床最大的影响——获批药物种类的扩大
一个与临床密切相关的概念突破出现在2008年发现免疫反应性B细胞在MS患者中枢的作用的临床证据。II期临床试验显示一个疗程的利妥昔单抗——一种选择性清除CD20+B细胞的单克隆抗体——可高度有效地抑制疾病急性期的炎性活动[1]。这些直接针对B细胞的治疗如何调节T细胞相关疾病的进展的机制还需要进一步阐述，但临床正在开发的抗CD20单克隆抗体也被观察到类似的高度有效性。这些抗体为复发-缓解型MS的治疗带来了一种高度有效且严重不良事件更少的新治疗方法。
这些新进展均强调外周和中枢神经系统内免疫因子的重要相互作用，但中枢神经系统抗原如何被提呈并激活适应性免疫反应仍知之甚少。最近一项重大突破是关于T细胞与脑膜关联途径的精细解剖特点。特征性结构是功能性淋巴管，分布于硬脑膜窦，并表达淋巴内皮细胞的分子标志物[2]。这些血管可以运输来自脑脊液的体液和免疫细胞，并与深部颈淋巴结相连。综上，这些特点表明功能性淋巴系统与脑膜相关。中枢神经系统内有这样一个系统存在，增加了揭示神经免疫疾病发病机制的可能性。例如，阻止激活的适应性免疫细胞出脑的病理改变可以使疾病加重。这一发现为将来的MS研究指明了新方向。
在过去的十年中，人们终于发现遗传学是MS疾病分子机制的重要分析工具。MS遗传数据库经合作发展到了前所未有的规模，使国际MS遗传学协会可以对敏感因素做出重大发现。一项纳入近一万例欧洲血统MS患者的基因组学范畴相关研究，确定了HLA-DRB1风险等位基因，并证实了HLA-A等位基因变异体对MS的保护作用[3]。这些遗传学研究已经发现免疫相关基因（特别是参与T细胞分化的）在疑诊MS的患者通常过度表达，为免疫发病机制假说提供进一步的支持。未来十年的工作将解决那些环境因素（如阳光和维生素D）相关基因如何导致疾病严重程度不同这一问题。
然而，确定MS的分子机制仍然是一个挑战，因为疾病的诊断主要是依据在某特定环境下出现的特征性表现，而非存在某种病原学特征或标志物。人们发现视神经脊髓炎（NMO，又名Devic病）是一种存在独特抗体介导的原发病，而不只是MS的表现，是向前迈进的重要一步[4]。这一发现的关键是对膜水通道蛋白4血清IgG抗体（AQP4-IgG）的识别，它是血脑屏障星形胶质细胞足突营养不良聚糖蛋白复合物的组成成分。有证据表明，AQP4-IgG是NMO的一种特异性标志物和病原。对AQP4-IgG的检测使得我们可以识别更为广泛的NMO谱系表型[5]，并使我们认识到NMO患者应用一些疾病修饰药物治疗会导致恶化，早期准确诊断对于临床管理非常重要。
过去十年MS临床研究巩固了神经领域治疗的成功
在过去的十年，对临床影响最大的MS研究是已批准的药物范围显著扩大。2005年以来有6种新药被批准用于治疗复发-缓解型MS，包括第一个口服治疗药物：芬戈莫德、富马酸二甲酯和特立氟胺。美国和欧盟批准的阿仑珠单抗——一种抗CD52单克隆抗体，在泛淋巴细胞诱导后导致免疫重建——治疗MS预示着新一代治疗方法的产生，可以在长期治疗中保持高度有效，但是阿仑珠单抗的严重自身免疫相关不良事件发生率较高（例如，甲状腺疾病和免疫性血小板减少）[6]。
过去的十年，阻止或限制进展型MS患者功能残疾的治疗迈出了重要的第一步。一项学会牵头的高剂量辛伐他汀治疗继发进展型MS的II期临床试验达到预定的临床和MRI终点[7]，提出了低价药物再利用的机会。RENEW研究结果表明，抗LINGO抗体BIIB033导致的脱髓鞘存在神经保护作用，用于治疗急性视神经炎可以减缓视网膜退行性变，改善视觉功能[8]。未来十年可能会看到这类被忽视病人的第一种治疗成为可能。
MS治疗方法的便捷度、有效性和风险差异促使我们关注以证据为基础的个体化治疗，以优化每一例患者的获益风险比。这一方法的研究包括开发合适的算法，可以依据患者的疾病进展风险将其分类，依据亚临床改变和治疗反应决定治疗决策。
过去的十年，MS个体化治疗最大的发展是那他珠单抗个体化治疗风险模型的广泛应用。这种定量模型依据患者的血清抗JC病毒抗体状态、使用那他珠单抗的时间和免疫抑制治疗的病史对患者进行区分[9]。随后，包括常规测量血清抗JC病毒抗体水平、MRI监测和快速MRI在内的用于评估典型MS新发症状的监测计划目前已被推荐用于所有使用那他珠单抗的国家。不久的将来，人们可能会洞悉阿仑珠单抗产生副作用的自身免疫机制，识别能够反应潜在风险的标志物，使人们有更大的信心了解如何最好地使用这些药物。
临床有效性研究是准确定义患者接受治疗后获益与风险比的关键。英国风险分担计划（通过国家卫生服务，确保获得疾病修饰治疗的患者符合特定诊断标准，并确定一种普遍的方法来评估治疗效应）已经显示，新药物的引进是一种使“真实世界”的临床有效性加倍的方法。2015年这项大型实用性观察计划证明原来的一线疾病修饰治疗药物对复发-缓解型MS的短期疗效，并显示这种疗效可以维持[10]。MSBASE财团和其他类似组织正在通过在线登记的形式通过全球合作以最低的成本解决其他重要问题，包括患者的自然史、药物疗效和不良事件等。
过去十年的MS临床研究已经巩固了神经学领域治疗的诸多成功。MS是第一种通过治疗成功改变疾病病程的常见慢性神经退行性疾病。未来的十年，可能会提供专门针对进展性疾病的新方法，并将MS治疗模式发展至越来越多的神经炎性病理相关慢性脑部疾病。
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