近一年间，多发性硬化诊治领域都有哪些新进展？

小高同志

导读：在过去的一年间，随着研究的进展，多发性硬化（MS）的诊断标准得到了进一步改进，人们开发了新的能够监测疾病进展和疗效的生物标志物，以及鉴定疾病易感性的新型遗传标志物。此外，2017年，研究者还首次成功进行了髓鞘再生治疗进展性MS的临床研究。在此，本文便对这些成绩斐然的研究结果做一总结。

2017年间，MS研究的不同领域均取得了显著进展，这些研究解决了一些关键问题，并指引了该领域的未来方向。

诊断标准全新修订

近日，国际MS诊断小组发布了全新2017版多发性硬化McDonald诊断标准。新的标准旨在简化或澄清既往版本的一些组成部分，在保留其特异性的同时进行修改，以更进一步地促进MS的早期诊断。专家组强调了可能的误诊情况，并建议对备选诊断和合并症给予更多关注，尤其是在儿童、老年人及亚洲人等人群中。

基于大量新证据的积累，专家组对以往的标准进行了若干修改。新标准规定，对于具有典型的临床孤立综合征，并且临床或MRI显示空间多发性的患者，在诊断MS时，脑脊液中出现特异性寡克隆条带可以替代之前的时间多发性要求。

另外，除了无症状病变，现在也可以使用症状性病变来证明时间和空间的多发性了。不仅如此，在空间多发性方面，除了近皮质病变，还增加了皮质病变可作证明。关于原发进展型MS的诊断，除了取消有症状和无症状MRI病变，以及可以使用皮质病灶之外，其他内容新旧标准无区别。

评价：新的修订标准提高了脑脊液分析的诊断地位，并且加入了以往并未使用的一些MRI上的标准。今后专家组还应重新审查视神经受累、高级影像学检查、神经生理学和体液标志物对诊断的作用。

生物标志物研究

除了目前基于MRI的诊断标准，体液生物标志物的开发和验证，仍然是研究者们一直关注的问题。研究者期望能够发现合适的生物标志物在MS早期诊断、监测治疗反应和预测长期预后方面的应用价值。

迄今为止，神经丝轻链（NFL）的脑脊液水平是目前MS领域最有潜力的一种生物标志物。不过，由于脑脊液样本采集是一种有创检查，可对患者造成负担，这一点妨碍了纵向评估，而高敏感免疫测定技术的发展使得人们可以检出血清中极低量的NFL。

Disanto等人报道了一种新型超灵敏单分子阵列（Simoa）测定法，以测定MS患者血清中的NFL水平。与酶联免疫吸附试验（ELISA）和基于电化学发光法的试验相比，Simoa检测法对NFL检出的敏感性分别高出126倍和25倍。研究者测定了健康对照组和MS患者的血清NFL水平，结果显示，血清和脑脊液中的NFL水平存在显著相关性，提示血液采样可以代替脑脊液检测。

不仅如此，MS患者的血清NFL水平显著高于健康对照组，并且脑和脊髓MRI存在钆增强病灶患者的血清NFL水平也要比不存在钆增强病灶的患者更高。此外，正在接受疾病修饰治疗的患者血清NFL水平低于未治疗患者，且与既往、当前存在和未来的复发以及残疾恶化显著相关。

评价：上述研究的结果可能是寻找新型MS生物标志物的一个转折点，这些结果鼓励人们在随机对照试验中进一步验证血清NFL水平的作用。

病理机制的探索

过去一年内，人们对MS病理机制的理解也有了新的进展。Steri等人的遗传学研究提供了MS中疾病机制和药物靶向途径的信息，并且具有相当大的转化应用潜力。

研究者使用了来自意大利撒丁岛的病例对照样本，对MS患者进行全基因组关联研究，确定该人群中MS致病的基因变体，并评估其作用机制。研究显示，TNFSF13B（BAFF）的变异与MS和系统性红斑狼疮的风险增加有关。

该等位基因变异通过增加可溶性BAFF、B淋巴细胞和免疫球蛋白的水平，使得患者体液免疫上调。

评价：这些发现支持将BAFF作为MS和系统性红斑狼疮的治疗靶点，并且与最近批准的B细胞消耗疗法不冲突。

原发进展型MS治疗的突破

在MS的治疗方面，过去的一年也取得了可观的进展。疾病修饰治疗让复发缓解型MS的治疗产生了变革，而现在的研究重点则聚焦于更具挑战性的原发进展型MS之上。

奥瑞珠单抗（ocrelizumab）是一种人源化单克隆抗体，可选择性地耗竭表达CD20的B细胞，并保留B细胞重建和体液免疫能力。2017年正式发表的ORATORIO研究针对奥瑞珠单抗治疗原发进展型MS的应用而展开，是首个达到其主要残疾终点的随机对照试验。

研究显示，在732例原发进展型MS患者中，12周确诊残疾进展患者比例在奥瑞珠单抗组为32.9%，安慰剂组为39.3%（P = 0.03）。24周确诊的残疾进展、行走速度、脑容积变化和MRI上T2病灶总体积等次要终点，也都显示出有利于奥瑞珠单抗的结果。

事实上，ORATORIO研究的设计是受到了以往研究的启发。既往有研究尝试使用利妥昔单抗来治疗原发进展型MS患者，虽然没有达到其主要终点，但事后分析显示，对于具有活动性炎症迹象的年轻患者，利妥昔单抗可以延缓残疾进展。

评价：该试验驳斥了原发进展型MS不能用抗炎药物治疗教条理论，并进一步鼓励更多的免疫学研究来破译MS中B细胞的致病作用。此外，该研究强调了仔细选择用药人群的重要性，因为研究仅包括了年龄较小（＜55岁）、疾病持续时间较短（＜15年）、疾病活动可能性增加的人群。奥瑞珠单抗带来的临床获益虽然不大，但也是原发进展型MS治疗的重大突破。

髓鞘再生疗法

富马酸氯马斯汀是第一代抗组胺药，此前已经在体外和动物模型中成功诱导少突胶质细胞前体分化和髓鞘再生，而不对免疫系统产生调节作用。2017年的ReBUILD使用富马酸氯马斯汀，首次证明了髓鞘再生疗法的疗效。

这是一项II期单中心150天交叉随机对照试验，研究使用富马酸氯马斯汀治疗了50名伴有慢性脱髓鞘视神经病，并且正在使用稳定免疫调节治疗的复发缓解型MS患者，主要疗效终点是全视野模式逆转视觉诱发电位P100潜伏期的缩短。

研究交叉模型显示，治疗后患者每只眼的潜伏期缩短1.7 ms，而事后延迟治疗模型则显示每只眼潜伏期缩短3.2 ms。此外，在治疗期间，患者表现出低对比度字母视力改善的趋势，当用延迟治疗模型进行分析时，这种趋势变得更为显著。

评价：该疗法具有充分的临床前研究背景，而本研究则进一步支持了富马酸氯马斯汀用于人体的疗效，并且为未来MS髓鞘再生治疗试验提供了一个框架，强调视觉系统是研究疾病修复和髓鞘再生的合适模型。该研究还表明，MS治疗中髓鞘再生和免疫调节剂的组合是可以带来临床获益的。

医脉通编译自：Trojano M, Amato M P. Multiple sclerosis in 2017: Progress in multiple sclerosis - from diagnosis to therapy[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14(2):72.

漫达

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