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本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。
多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）白质炎症性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关，MRI的影像学表现为CNS白质广泛髓鞘脱失并伴有少突胶质细胞坏变，也可伴有神经细胞及其轴索坏变。MS病变具有时间多发和空间多发的特点。
一、MS的临床分型
MS好发于青壮年，女性更多见，男女患病比率为1：1.5~1：2。CNS各个部位均可受累，临床表现多样。常见症状包括：视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。
复发缓解型MS（RRMS） 疾病表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80%-85%MS患者最初为本类型。
继发进展型MS（SPMS） 约50%的RRMS患者在患病10~15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。
原发进展型MS（PPMS） 病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10%的MS患者表现为本类型。
进展复发型MS（PRMS） 疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程，约5%的MS患者表现为本类型。
其他类型 根据MS的发病及预后情况，有以下2种少见临床类型作为补充，其与前面国际通用临床病程分型存在一定交叉：
1.良性型MS（benign MS）：少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响。目前对良性型无法做出早期预测。
2.恶性型MS（malignant MS）：又名爆发型MS（fulminant MS）或Marburg变异型MS（marburg variant MS），疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。
二、MS的诊断
诊断原则
首先，应以客观病史和临床体征为基本依据；其次，应充分结合辅助检査特别是MRI特点，寻找病变的时间多发及空间多发证据；再次，还需排除其他可能疾病。此外，除满足以上3项条件外，应尽可能寻找电生理、免疫学等辅助证据。鉴于MRI在MS诊断中的重要地位，我们推荐最好应用1.5T及以上场强MRI扫描仪；头部序列应该包括平扫（矢状面FLAIR序列，横断面T1、T2、DWI）及增强（横断面T1）；扫描层数为全脑覆盖（30-32层），层厚4mm；中心定位线为平行胼胝体膝部、压部下缘连线；推荐注射造影剂后延迟10~15min做增强扫描。
诊断标准
1.成人MS：推荐使用2010年McDonald MS诊断标准（表1）。其适合于典型发作MS的诊断，以往2001年及2005年诊断标准同样适用。对于存在视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）及NM0谱系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSDs）可能的人群，如脊髓受累超过3个椎体节段以上、典型第三脑室周围器官受累症状、颅内缺乏典型MS病变、严重视神经炎、合并多项自身免疫疾病或相关抗体阳性者，包括复发性长节段性横贯性脊髓炎、复发性视神经炎等疾病，MS应与其进行鉴别。建议疾病急性复发期及免疫治疗前进行血清水通道蛋白4（AQP4）抗体的检测，如结果阳性提示非MS可能。
2.儿童MS：95%的儿童MS为RRMS，80%儿童MS与成人MS特点相似，其MRI相关空间多发、时间多发标准同样适用；但15%~20%儿童MS，尤其是小于11岁的儿童MS，疾病首次发作类似于急性脑病或急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）过程，10%~15%的儿童MS可有长节段脊髓炎的表现，推荐对患儿进行动态MRI随访，当观察到新增病变或观察到2次临床非ADEM样发作方可诊断MS。
3.临床孤立综合征（CIS）：（1）CIS的定义：CIS系指由单次发作的CNS炎性脱髓鞘事件而组成的临床综合征。临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后导致的临床事件（通常不包括脑干脑炎以外的其他脑炎），亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。常见的有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等；病变表现为时间上的孤立，并且临床症状持续24h以上。（2）CIS与MS的关系：一半以上的CIS患者最终发展为MS。具备如下特点的CIS容易演变为MS：①运动系统受累者；②发病时单侧视神经炎（特别是伴有疼痛者），局灶性脊髓炎（特别是伴有Lhermitte征），夸大的疼痛、痛性痉挛、麻木以及束带感等感觉异常者；③局限性脑干、小脑炎，有眼球运动障碍、共济失调者；④MRI显示颅内多发病变者。此外，脑脊液寡克隆区带、IgG合成率、血清髓鞘碱性蛋白抗体和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体等指标对CIS诊断有一定参考意义。CIS的临床表现与预后密切相关，预后良好者多表现为：只有感觉症状，临床症状完全缓解，5年后仍没有活动障碍，MRI正常。预后较差者往往表现为：多病变，运动系统受累，不完全缓解，有大病变者。
鉴别诊断
对于早期的MS，尤其应注意与其他临床及影像上同样具有时间多发和空间多发特点的疾病进行鉴别（表2），尽可能完善实验室及其他相关辅助检査，如AQP4抗体、其他自身免疫相关抗体筛査，排除其他疾病可能，切忌仅凭脑室周围多发长T2信号就片面做出MS诊断。
三、MS的治疗
MS应该在遵循循证医学证据的基础上，结合患者的经济条件和意愿，进行早期、合理治疗。MS的治疗分为：（1）急性期治疗；（2）疾病修正治疗；（3）对症治疗；（4）康复治疗。本文中研究证据及治疗推荐分级，参考美国神经病学会针对免疫修正治疗中的分级。
1、急性期治疗
治疗目标：MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。
适应证：不是所有复发均需处理。有客观神经缺损证据的功能残疾症状方需治疗，如：视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等。轻微感觉症状无须治疗，一般休息或对症处理后可缓解。
主要药物及用法：
（1）糖皮质激素：一线治疗。①研究和推荐级别：几项研究证实，糖皮质激素治疗期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复（I级推荐），但延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益（II级推荐）。②治疗原则：大剂量，短疗程。③推荐方法：大剂量甲泼尼龙冲击治疗（A级证据，I级推荐），具体用法如下：根据成人患者发病的严重程度及具体情况，临床常用2种方案：a.病情较轻者从1g/d开始，静脉滴注3~4h，共3~5d，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，如疾病仍进展则转为阶梯减量方法。b.病情严重者从1g/d开始，静脉滴注3〜4h，共3~5d，此后剂量阶梯依次减半，每个剂量用2~3d，至120mg以下，可改为口服60~80mg，l次/d，每个剂量2~3d，继续阶梯依次减半，直至减停，原则上总疗程不超过3~4周。c.若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和（或）出现新的MRI病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。儿童20~30mg•kg-1•d-1，静脉滴注3~4h，每天1次，共5d，症状完全缓解者，可直接停用，否则可继续给予口服泼尼松，1mg.kg-1•d-1，每2天减5mg，直至停用。口服激素减量过程中，若出现新发症状，可再次甲泼尼龙冲击治疗或给予1个疗程静脉大剂量免疫球蛋白治疗（IVIG）。常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。
（2）血浆置换：二线治疗。急性重症或对激素治疗无效者可于起病2~3周内应用5~7d的血浆置换（D级证据，III级推荐）。
（3）IVIG：缺乏有效证据，仅作为一种可选择的治疗手段，用于妊娠或哺乳期妇女不能应用糖皮质激素的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。推荐用法为：静脉滴注0.4g.kg-1.d-1，连续用5d为1个疗程，5d后，如果没有疗效，则不建议患者再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1d，连用3~4周。
注意鉴别假复发：假复发是指在感染或其他导致体温升高的状态、压力或疲劳下出现神经系统异常症状，但査体无新体征、影像学检査无客观病灶的现象。典型假复发症状一般持续<24h，但个别情况下（如感染未控制、持续处于高温状态、长时间压力较大和长期睡眠剥夺等），也可持续超过24h。治疗上除消除引起假复发的诱因外，无须其他治疗。
2、缓解期治疗
治疗目标：MS为终身性疾病，其缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标，推荐使用疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）。
主要药物及用法：迄今美国FDA批准上市的治疗MS的DMT药物有10种（表3）。目前中国食品药品监督管理局已经批准上市的DMT药物有：倍泰龙（Betaseron）和利比（Rebif）。
（1）β-干扰素：为一线治疗药物。推荐意见：①β-干扰素可降低RRMS和可能发展为MS的高危CIS患者的临床发作和MRI发作（I级推荐）。②β-干扰素可减少MS患者的T2病灶容积和延缓残疾进展（II级推荐）。③有可能发展为MS的高危CIS或已确诊的RRMS或仍有复发的SPMS患者应给予β-干扰素治疗（I级推荐）。④β-干扰素对临床无复发的SPMS患者的疗效不清（IV级推荐）。治疗原则：早期、序贯、长期。
（2）米托蒽醌（mitoxantrone）：第一个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂，为三线治疗药物。推荐意见：几项研究证实，米托蒽醌治疗可以减少RRMS患者的复发率（II级推荐）；延缓RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病进展（III级推荐），但由于其严重的心脏毒性和白血病的不良反应，建议用于快速进展、其他治疗无效的患者（II级推荐）。
（3）环磷酰胺：三线治疗药物，可用于<40岁的早期进展型（进展时间<1年）的MS患者。推荐意见：研究发现环磷酰胺冲击治疗不能改变进展型MS的病程（II级推荐）。研究显示环磷酰胺冲击加强化治疗可能对年轻的进展型MS患者有一定疗效（IV级推荐）。
MS治疗策略：临床上对RRMS首选一线治疗药物，对于一线治疗药物疗效不理想的RRMS和伴有复发过程的SPMS及PRMS可采用二线治疗，二线治疗仍无效者，可选用三线治疗。对PPMS目前尚无有效治疗。
治疗评价：患者在接受正规DMT过程中，疾病出现频繁复发或病情恶化（>3次/年），EDSS评分在1年内增加1分以上或颅内活动病变数量较前明显增加，界定为治疗无效或失败。评价治疗失败的最短治疗时间为6~12个月。
3、对症治疗
1.痛性痉挛：可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。 2.慢性疼痛、感觉异常等：可用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物（NaSSA）类药物。 3.抑郁焦虑：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。 4.乏力、疲劳（MS患者较明显的症状）：可用莫达非尼、金刚烷胺。 5.震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。 6.膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理。 7.性功能障碍：可应用改善性功能药物等。 8.认知障碍：可应用胆碱酯酶抑制剂等。
4、康复治疗及生活指导
MS的康复治疗同样重要。对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练。在对疾病的认识上，医务工作者应耐心对患者及亲属进行宣教指导，强调早期干预、早期治疗的必要性，合理交代病情及预后，增加患者治疗疾病的信心，提高治疗的依从性。医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠、饮食、心理及用药等生活的各个方面提供合理建议，包括避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，作息规律，适量运动，补充维生素D等。
来源：中华神经科杂志.2015,48(5)：362-367 | 
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