“凡是收钱的，都是国家没有批准的” 干细胞临床试验破局

小高同志

在叫停乱象丛生的干细胞临床多年后，中国正重启这一项目。新政策明确只能在授权医院开展干细胞临床研究，并禁止向移植接受者收费或打广告。政策规定干细胞制品今后可以按照药品申报，这就意味着，每一项临床试验最终得到大规模应用，则需做出有针对性的药品。

号称以“植物干细胞提炼技术”制成的睡眠面膜。在中国，被神秘化的“干细胞”更多与美容、高收费联系在一起，乱象丛生，一度阻碍了严肃的科学临床进展。（东方IC/图）

因混乱不堪被叫停多年后，中国的干细胞临床研究正重新得到许可，小心翼翼地重启大门。

自从2015年8月国家卫计委、国家食药总局联合发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》，要求国内各地区的三甲医院备案报送后，这一中国首个针对干细胞临床研究的规范性文件，正带动新一轮的行业热潮。

由于具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，被称为“万用细胞”的干细胞，自从1968年走出实验室，已成全球医学研究热点。但在中国，由于干细胞被滥用于美容和临床医疗带来的高收费等乱象，它曾一度被叫停。

对新政策带来的改变，北京陆道培血液病医院执行院长、具有三十多年临床经验的肿瘤治疗专家李定纲深有感触。

他说，以前政府对干细胞科研投入不足，但从2015年开始科技部启动了国家重点研发计划“干细胞与转化医学”重点专项试点，投入了25亿资金支持八个专项。

新政策最大的改变是，对干细胞本身的管理路径做了大的调整。以往，卫生部门将干细胞治疗作为一项三类医疗技术管理，并未涉及干细胞本身规范。现在，则明确规定可以做成药品，按照新药申报。这也意味着，产业发展的方向逐渐明晰——每一项临床试验最终得到广泛认可，标志便是有针对性的药品。但是否必须做成药品才能临床应用，卫计委并未针对此问题进行明确答复。

最开始，卫生部门并没有想过让干细胞变成药品注册，但参与内部讨论的20名专家提出，“如果不做成药，产业的出路在哪里？”

一个行业知情专家告诉南方周末记者，按照干细胞的发展趋势，有些（如自体干细胞）可以按照医疗技术管理，有些（如异体干细胞）可按照生物制品申请临床试验，制成药品。“完全取决于每一种干细胞临床研究的进展情况。”

他补充道，现已有超过100个医院提出申请，主要集中在北京、广东、江苏、上海和湖南几省市，但最终通过备案的尚未可知。

“我们已经过了初审，就等待现场检查了。”南方一家三甲医院的郭昕医生告诉南方周末记者，不过，与以往相比，这一次，“检查很严，限制很紧”。

为了解最新进展，南方周末记者在二十天前分别向国家卫计委和国家食药总局提出了采访申请，卫计委做出了书面回复，但后者至今没有任何回复。

一度混乱的市场

政策重启已被视为政府愿意开始监管和审批的信号。新法规列出了开展此类研究的一些必备条件，包括要获得患者的知情同意书，使用获得独立机构批准的临床级干细胞。

同时，法规规定，只能在授权医院开展干细胞临床研究，禁止医院向移植接受者收费或打广告。

这直接指向的，正是过往干细胞临床治疗的高收费乱象。郭昕说，在禁令颁布前，很多医院都曾开展过不少干细胞临床治疗，希望参与并为此花费大价钱的人很多。每次治疗收费1万~2万元，7~14天为一个疗程，这些钱医院和公司分成，患者则全自费支付。主要的疾病包括脑瘫、中风、自身免疫病以及抗衰老。

“患者入组干细胞临床，不收费是最基本的，换言之，凡是收钱的，都是国家没有批准的。不收钱反而是正规、可能有效的。”同济大学附属东方医院院长刘中民说。（注：临床研究是不能收费的，但一些比较成熟的细胞治疗手段，比如造血干细胞移植治疗白血病，如果不是研究项目，是可以收费的。）

由于干细胞具有发育出人体所有细胞的潜能，有可能修复受损组织或产生新的器官。这一疗法，被一些人视为灵丹妙药得到吹捧。不过，出于安全有效性以及生物伦理规范的考虑，全世界干细胞疗法的临床使用都非常谨慎。仅在临床试验中作为实验性治疗进行使用，极少成为产品获批。

在中国，这个被喻为能让人“返老还童、恢复青春”的生物技术，一度让中国美容业成了最大受益者。一名在广州做干细胞美容十几年的资深教授告诉南方周末记者，明星、富商、佳丽是他业务的主要来源。

多年来，中国各地的医疗和美容机构曾长期无视政府法规和来自科学界的警告，他们为希望自己更美或重病绝望的患者提供极其昂贵，却未经科学认证的治疗。郭昕的医院曾治疗过几百例病人，但“印象中只有两例有效，还有一例感染了”。

这并非仅限于中国一地。一位带患有癫痫病的孩子去瑞典注射干细胞的妈妈承认，他们至今已经花费了上百万元，确实有所改善。但同去的几个孩子则没有这么幸运了，有的毫无效果，最糟的一个，癫痫反而发作得更厉害了。

2014年，科学界最大的丑闻也和干细胞相关。日本学术女神小保方晴子在《自然》杂志发表的干细胞论文数据造假，并导致其导师笹井芳树自杀身亡，引起轩然大波。

“机构逐利倾向明显，收取高额费用；干细胞制备标准不统一，质量存在严重隐患等问题；由于缺乏有效学术、伦理审查和知情同意，受试者权益难以保障。一些逃避政府监管、缺乏临床前研究数据的干细胞治疗屡禁不止……”国家卫计委回应南方周末记者称，在干细胞研究和转化应用快速发展的同时，他们曾发现过诸多问题。

为了解决乱象，2011年底，原卫生部和原国家食药监局发布了一项禁令，规定中国在2012年7月1日前停止在治疗和临床试验中试用任何未经批准使用的干细胞，并停止接受新的干细胞临床项目申请。

此后两部门开始了长达三年的管理办法筹备及制定，设置了专职人员调研和组织专家讨论会，但政策上一直没有破冰。

临床研究亟待松绑

中国干细胞的科研并未停止脚步。数据显示，过去十年，我国干细胞研究人员增长近16倍，发表学术论文数量增长17倍，总量仅次于美国居世界第二，申请专利数量排名世界第三。

不过，科研进展与临床治疗差距甚远——“我们还没有一个干细胞药物产品获得批准。”中科院遗传与发育生物学研究所再生医学专家戴建武说。

他解释，干细胞药物研发之路漫长，需要经过大量的基础研究，在转化研究上需要建立干细胞制备和培养扩增、保存运输的相关标准，完成证安全检测。具体的干细胞产品还需要通过有效性的动物实验基础上完成临床试验，最终才能申报国家的干细胞产品。

此时，国际干细胞科研热度却持续升温。科学家们在临床研究中发现，有许多当下医疗手段无法治愈的疾病，或能通过再生医学来修复其功能——在阿尔茨海默症、帕金森症、脊髓损伤以及其他一些和神经相关的疾病上，效果或更为明显。

“国际临床研究发展很快，我们也有压力，政策开放对中国干细胞应用的临床研究是一个很好的松绑。”戴建武说，这些年他一直专注于干细胞与再生医学的临床转化研究。

戴建武的团队研发出了有序胶原支架，曾在2015年成功实施了世界首例“神经再生胶原支架结合自体干细胞”移植治疗陈旧性完全脊髓损伤的临床手术。他的研究小组已用接种自体骨髓干细胞的这种支架移植了二十多人，这是世界上首批支架材料结合干细胞治疗陈旧性脊髓损伤的临床研究。通过和南京鼓楼医院合作，他带领团队还利用胶原生物材料结合自体骨髓干细胞成功引导了人体受损子宫内膜的再生，首批11例不孕受试患者已有6例婴儿顺利出生。——但离产品化依然有着不小的距离。

中国的科学家们，急需让自己的研究成果转化到临床应用。

以曾获诺贝尔奖的发现诱导多能干细胞（iPS）为例，它已被证明能像胚胎干细胞一样发育成完整健康的动物。

业内人士介绍，中科院广州生物医药与健康研究院曾培育出世界首个iPS猪，破解了利用猪iPS细胞制作克隆猪的难题，为大动物人源化器官的培育和器官移植提供了新途径；他们还能利用病人尿液细胞获得可移植的神经干细胞，为老年痴呆症等疾病的治疗带来希望。

但要把这些成果变成产品，还需要大规模的人类临床试验验证。戴建武解释，还有很多疾病的病因很难确定，动物实验无法模拟，特别是和神经相关的——“我们没法在老鼠和兔子身上模拟出真正的自闭症发作过程。”

“全世界真正批准的干细胞药品只有十个，我国为零。”刘中民说，真正生产一个干细胞药品，需要十几年时间和十亿美金的投入。但他也相信，五到十年的时间，干细胞药物便会出现大爆发。目前全世界在进行的干细胞临床试验有5300多个，其中十分之一是已到临床三四期的项目，一旦成功并获批，新药便将会产生。2015年欧洲批准了Holoclar用于治疗黄斑病变，最近日本又批准了Temcell用于治疗移植物抗宿主病。

中国最早投资干细胞资源存储的企业中源协和公司，也已在此领域进行新药申请。中源总裁吴明远说，他们研发的干细胞药物“脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液”在2012年通过国家新药审评中心审评，正在等待审批中，同时公司免疫调节、神经损伤修复等相关产品，也在积极研发中。

这些产品都是基于国内近百家三甲级大型医院的合作，“之前受法规限制，只有较少公司能够有实力去投资做研究和临床试验，竞争主要集中在上游存储方面，而下游才是整个干细胞产业的核心和收入最大部分。新政策的出台非常及时，对整个行业都有很强的指导和推动意义。”吴明远告诉南方周末记者。

细则仍待完备

不过，医生们也在担心，目前的新政策一方面可以促进干细胞的临床研究，另一方面由于不够完善和干细胞药品的门槛过高，反而可能增加临床应用的暂时性混乱。

郭昕困惑地说，部委给出的文件只是纲领性规范，真正的细则和实施方法都没有，更无法保证试验中的安全性。

他的医院曾经治疗的一位多发性硬化患者，就因为企业提供的干细胞被污染了，而因感染患上了败血症。剩下的几百名患者在接受治疗后也都没有进行跟踪和随访，更无法评估长期影响和致畸和致瘤的可能。“难道每个医院就各做各的吗？后续如何监督规范？”

刘中民亦有同感，目前国家出台的文件里，干细胞生产的标准、制备、治疗标准都没有。他们无法确定该用什么途径给药和用多大剂量。对临床研究的疾病选择，都是各个单位根据自己的经验和兴趣摸索的。而对具体病人来说，疗效的持久性和预后的观察指标也没有形成标准。他建议这些都应该逐步制定实施，先从行业再到国家标准，防止没有受到监控的生产过程发生，“游戏规则是最重要的”。

“我们也在组建专家委员会，细化管理流程，完善实施细则。”国家卫计委回复说，“还将适时对违规开展干细胞临床应用的机构进行专项整治。”

就在结束采访的次日，郭昕就要北上去参观郑州的一家正在运行的干细胞实验室。

由于现在运行的实验室大多不合格，他们要重新建立GMP的细胞制备中心。以完成国家提出的，每个拟从事细胞治疗的医疗机构要配备相应的符合GMP标准的细胞制备实验室等要求。“不花上数百万甚至上千万的先期硬件投入，就想要从事干细胞治疗，简直是痴人说梦。”

戴建武觉得关键问题出在规范的对象上。在他看来，现在医院都在盲目地申报，并不是都有做干细胞的临床研究的基础。临床研究的规范应该主要基于干细胞制备和生产的科研单位和研发机构，而非医院，因为大部分医生对干细胞制备流程和产品研发过程并不熟悉。还有申报资格被限定为三甲医院也不合适。他所做过的研究，很多是和非三甲但专科实力强的医院共同完成的。比如，他们正在进行的干细胞修复尘肺病人的肺纤维化的临床研究，这样的试验只能在煤炭总医院、胸科医院等专科医院完成，因为尘肺病人多集中于此。再比如，针对脑外伤的病人，他们需要选择康复医院。他担心，如果今后这些医院拿不到资质，是否就没法继续了。

“真正应该管理好规范好的应该是每一个干细胞产品临床试验的整个过程。”戴建武提醒道。

“最核心的问题是，政府需要组建一个专门的办公室或机构来负责这件事。不然又会成为多龙治水，不了了之。”一位参与政策讨论的核心专家说。他建议，政府部门和医疗机构、企业应进行多方沟通，并由单独部门管理干细胞、免疫细胞、组织工程等再生医学领域。“中国在化学药时代已落后于西方，生物医药上不能再重蹈覆辙了！”

卫生部门早在2013年上半年就完成了文件初稿，但干细胞监管分属卫生和食药监两部门，他们征求了十几个部门的意见，几经波折，文件迟迟不能批复，耽误了两年有余。

“美国FDA建立了一支能够审评细胞药物和基因药物等最先进技术产品的专家技术队伍，这方面恰恰是我们国家欠缺的，目前评审专家和思维主要还来自传统化学药物，对细胞药物这种‘活’的药物缺乏专业的评判水平。”吴明远补充道。

国际认可的模式应该是由专业机构大批量生产廉价、质量稳定的干细胞，而且能够以一种更加类似于典型药物的商业模式来现成供应给医疗机构。

在未来的几十年内，干细胞疗法可能变得跟开常规药物处方一样平常。不论是眼睛、心脏、肺部或脊髓需要修复，只需获得活的干细胞来完成修复任务，这些活的干细胞可事先预包装在注射器或袋子中，或者从集中化运营的干细胞库中取得。

小茜

天涯牧秋

好期待……