苯妥英钠治疗MS急性视神经炎，靠谱吗？

小高同志

导读：前不久，柳叶刀神经病学杂志上发表的一篇文章称，目前用于治疗癫痫的药物苯妥英钠可以使我们距离防止神经损伤更近一步【医脉通相关报道：癫痫药物苯妥英钠或可防止MS神经损伤】。这种治疗方法究竟靠谱不靠谱？来看看专家的说法。

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研究背景：视神经炎在MS中很常见

虽然多发性硬化（MS）以往被视为一种自身免疫性疾病，是中枢神经系统的脱髓鞘病变，现在已被人广泛认可的是，MS主要作为炎症的二次后遗症发生，这是该疾病潜在的根本病理改变。

尽管对于MS的抗炎疾病修饰治疗方法在持续快速扩展，神经保护和神经恢复仍然是主要的未得到满足的治疗领域。

对于MS患者而言，20%～25%的MS患者以急性视神经炎为MS的初始临床表现，并且在患者的疾病病程中，有30%～70%患者会出现这一问题，同时在MS患者大脑内典型炎症部位表现出相似的生理学特性[1]。此外，在尸检中出现脱髓鞘视神经斑块的患者比例高达99%，这一事实突出了MS患者中视神经病变几乎无所不在的性质[2]。

由于在急性视神经炎发展后看到的快速神经退行性变，这种疾病已经被提出作为公认的神经保护疗法快速筛选理想模型。

研究回顾：苯妥英钠治疗有效

在柳叶刀神经病学杂志中，Rhian Raftopoulos等人[3]报告了一项随机安慰剂对照第二期临床试验，调查了抗癫痫药苯妥英钠这种钠通道阻滞剂在急性视神经炎中的神经保护作用。

研究纳入了合适比例的视力损害发作14天内的患者，并分组至苯妥英钠组（n=42）和安慰剂组（n=44）。该研究的结果作为急性视神经炎神经保护客观评估的主要结果，为利用光学相干断层分析（OCT）提供了概念上的优良证据。

主要研究结果显示，与安慰剂组相比，在6个月时，和替代基线测量结果（通过未受累的眼球估计）相对照，在苯妥英钠组受累的眼球平均视网膜神经纤维层（RNFL）的厚度减少量低约30%，这一发现可以被解释为神经保护作用。二次分析的支持性证据包括6个月时和替代基线测量结果相比，受累的眼球黄斑体积减少量更少，以及视神经截面积非显著性降低。

即使在10例很早便终止苯妥英钠使用的患者中，与安慰剂组相比，仍然可以注意到RNFL厚度下降水平较低，虽然这一结果并无统计学意义。

研究评价：基线偏差与评价方法？

虽然这些发现被解释为显示出了苯妥英钠对急性视神经炎患者的神经保护作用，由于缺乏规律的早期疗效评估（例如治疗开始后1～2个月），特别是OCT评估，使得解释这一结果变得困难。

另外，虽然在这种类型的研究中，该规模的样本数值得称道，但例数仍然偏少，并且组中的基线很显然偏向受累眼球平均RNFL厚度和低对比度视敏度；然而，即使是大型试验也不得不调整基线的偏差，以考虑到如此多的不可避免地发生的变数。

这项试验结果的一个合理解释是，真正的受累眼球基线RNFL厚度在苯妥英钠组可以一直比安慰剂组高，这可以解释在6个月是苯妥英钠组RNFL厚度的减少看似较低，给人一种治疗有效的假象。

虽然考虑到基线的差异，在6个月时已经做出了各种影响因素调整，但这种方法并不能完全减少和纠正基线时的组间差异，而且也没有解决由于病例脱落导致的偏差问题。这一问题可以通过成对分析，而不是队列方法评估。

在Raftopoulos等人的研究中，基线和6个月之间的定期OCT测量，通过评估视网膜神经纤维层肿胀的分辨率和可能的视神经炎症，同样有助于排除主要的抗炎反应。由于急性视神经炎RNFL损失的主要机制涉及炎性轴突横断，早期、强效的抗炎效应可能有助于更快速地解决轴突肿胀，并对神经元进行二级保护。由于在苯妥英钠组中，与安慰剂组相比，急性视神经炎引起的高RNFL厚度和更差的低对比度视敏度可能由更严重的视神经炎症反应所致，这是相当中肯的。

黄斑衍生测量已被证明对水肿不太敏感，由于没有必要依赖未受累的眼球作为对比，因此与RNFL相比，这一指标可以更好地评估疗效。然而，受累眼球的黄斑体积差异（绝对变化）在苯妥英钠组和安慰剂组仅为0·10mm3，提示没有效果。由于缺乏低对比度视敏度的效果，以及视觉诱发电位可能是这些测量数据改变不敏感的结果，将OCT的效用作为支撑，但是并不理想。

由于这些原因，在本研究中得到的神经保护结论必须谨慎解释。

改进方向：GCIP与OCT

相反，神经节细胞加上内网状层（GCIP）厚度的测量，可以估测神经节神经元的完整性，并且急性视神经炎时不会膨胀，允许利用基线GCIP厚度来测定后续净神经退行性病变[4]。GCIP厚度比RNFL厚度具有更好的重现性和结构-功能关联[5,6]，并且可以通过黄斑扫描容易地测量，例如在Raftopoulos等人的研究中使用的多种分割技术，包括开源技术[7]。GCIP厚度测量减少了涉及急性视神经炎研究中未受累眼球统计更正的需要，并且可能在检测神经保护方面更敏感。

虽然这项研究的结果是一大进步，无可否认值得鼓励，未来的研究需要包括更频繁的OCT采样，以及更详细的衍生OCT分割视网膜测量。