JAMA Neurol：HLA遗传风险负担与MS发展也相关？

小高同志

一项新的研究显示，人类白细胞抗原（HLA）等位基因不仅增加多发性硬化（MS）的易感性，还会影响该疾病的进程。研究中，HLA等位基因与特定临床和MRI的表型显示出强大的关联。这一研究结果发表于JAMA神经病学杂志。[JAMA Neurol 2016 May 31]

该研究共纳入586名MS患者和455名未患病个体，68.9%为女性，复发型MS和进展型MS的比例分别为95.8%和4.2%。研究结果显示， MS患者的累计HLA遗传负担（HLAGB）显著高于未患病个体，HLAGB的中位数分别为0.7 vs 0.0，这解释了14.7%的MS风险。

在复发型MS患者和进展型MS患者中，HLAGB是相似的，与此同时还存在性别效应的证据：HLAGB分数与HLA-DRB1 *15:01等位基因负担在女性中更多。因此，在分析表型变量的相关性时，研究者将男性和女性分开进行了分析。

研究发现，与HLAGB分数较低的女性相比，分数更高的女性发展为MS的年龄更年轻。这一相关性主要由HLA-DRB1 *15:01等位基因影响，每一个拷贝与发病年龄减少1.78年相关。

HLA-DRB1 *15:01等位基因同样是高HLAGB女性的主要介质，并且在HLAGB搞的女性中，临床孤立综合征进展为临床确诊的MS也更快，证据相当于中等剂量的效果。

MRI则显示，高HLAGB（同样由HLA-DRB1 *15:01等位基因介导）促使女性灰质和白质部分皮层的萎缩，以及男性中的颈髓灰质面积与上颈髓面积之比。

除了这种影响，HLAGB与男性的表型不相关。来自加利福尼亚大学的Roland Henry等人表示：“可以确定存在性别特定基因型-表型的相互关系。”

研究者指出，在经过多次修正之后，皮质下灰质分数是唯一与HLAGB相关的MS预后。

HLA I类等位基因HLA-B *44:02存在抗病能力，具有保护作用，它的存在可以抑制皮质下灰质分数的减小，但这并没有经过多重检验校正。

为了克服连锁不平衡，更好地确定因果关系的存在，研究团队分别测试了HLA-DRB1 *15:01常见单倍型的影响，并且发现只有HLA-A*24:02-HLA-B*07:02-HLA-DRB1*15:01单倍型与皮质下灰质部分的萎缩率显著相关。尽管HLA-DRB1 *15:01基因型的患者在研究中超过半数，但其它四种常见的*15:01单倍型均并无关联。

在随刊述评中，美国耶鲁大学医学院的Erin Longbrake和David Hafler表示，这一发现尚需复制研究，但该研究“在不断努力阐明遗传学表型和MS之间的关系，这是一项令人振奋的进展”。

他们总结称：“这一研究强调了大型基因数据的效力，以帮助发现更多具有临床意义的基因标志。”

医脉通编译自：Lucy Piper. HLA genetic risk burden extends to MS outcomes. medwireNews. Jun 02 2016.