判断MS患者干扰素治疗失败，“阈值”在哪里？

小高同志

对复发缓解型多发性硬化（MS）患者的治疗失败进行评估，在临床上仍然存在挑战。虽然头对头临床研究证实了患者组中芬戈莫德[1]、阿仑珠单抗[2]、达利珠单抗[3]优于干扰素-β制剂，但对于每一名患者个体而言，推荐更换治疗药物时机的“阈值”仍然不明确。

在神经病学杂志中，Sormani等人[4]收集了1290名处于干扰素-β治疗第一年中的患者复发情况和新发脑MRI病灶的数据。患者数据来自9个欧洲的中心，均参与了长期多发性硬化MRI（MAGNIMS）数据收集，最低随访年限为2年，在每6个月进行一次的常规临床随访中，使用扩展残疾状态量表（EDSS）评估患者的残疾情况。

1年后治疗失败的定义有两个：在治疗1年后确认EDSS评分进展，或者达到复合终点，包括基于EDSS评分确认的疾病进展，或者由于治疗失败，导致治疗方案转换至二线药物。第一年干扰素-β治疗的复发计数和病灶数目均是三年预后的独立预测因素。

关于复发，最佳的计算阈值是在第一年的治疗中出现的单次复发，计算病灶数的最佳阈值则是3个新发病灶。使用干扰素-β治疗的患者，在第一年出现复发并且出现3个或以上的新发病灶，则在未来两年有29%的几率会被确认疾病进展事件，而对于没有复发和小于3个新发病灶的患者，疾病出现进展的可能性约为前者的一半（15%）。在中间组中，即出现至少一次复发或3个或以上的新发病灶，或复发超过2次的患者，疾病进展的风险也位于二者之间（22%）。

为什么这一项工作十分重要？首先，它证实并扩展了以前的工作，从一个基本不重叠的队列中，导出描述干扰素-β治疗失败的分数[5]，但在目前的研究中发现的新发脑部MRI病灶阈值从5个（或更多）降到了3个（或更多），也许是队列更大的一种反映。然而需要指出的是，为了完全达到治疗效果，需要使用长达6个月的药物治疗，并且没有一种队列使用了早期治疗期MRI复查这一概念，来获得确切的治疗期基线扫描数据[6]，这是未来的研究中需要加以解决的。

其次，这一项工作进一步强调了将干扰素-β疗法治疗期复发，视为不良疾病预后风险因素的重要性。在以前的工作中，对于那些参加了关键的干扰素β-1a IM/安慰剂研究的患者，Bermel等人[7]分析了长期预后的预测因素。患者纳入后15年，在疾病进展最严重的四分位数区间中的患者，EDSS评分进展的中位数为5.5分，而病情进展最好的四分位数区间中，EDSS评分进展中位数为0分。在最初被随机纳入到干扰素组的患者中，研究中年度复发率为1次或更多的患者，在15年时进入到病情最严重四分位数区间的几率高出4.4倍。并且重要的是，在接受安慰剂治疗的患者中，治疗后复发率相同也并任何预后方面的意义。

对于治疗失败的患者而言，改变治疗方案可以改变他们的命运吗？我们希望如此，正如最近在临床实践中衍生的队列研究中显示的那样，注射疗法失败的MS患者此后切换到了其他注射治疗方案，或升级到芬戈莫德[8]或那他珠单抗[9,10]。在这些研究中，相比注射疗法之间的切换，治疗升级大大减少了复发率和残疾进展事件的发生。越来越多的证据表明，疾病复发和新发MRI病灶预测残疾进展对于MRI患者而言是非常重要的，因为我们有新的药物可能更完全地抑制这些疾病活动。与此同时，密切监测患者预后的需求对于医生来说是一个挑战。

目前的研究同样提供了一些让人感到安慰的信息，MRI上新病灶的治疗期可操作阈值几乎可以确定在1年以上。这意味着，广泛报道的NEDA-3标准（即，没有任何疾病复发活动、残疾状况改变或新发MRI病灶的证据）[11]。目前作为研究工具使用广泛，而不是定义MRI的治疗标准，在这个意义上，出现一个或两个新发病灶或年度复发的证据可能并不代表一种失败。

正如类风湿性关节炎治疗的建立经过了一个长期过程[12]，MS治疗的标准也在转向靶向治疗，并且这一目标变得越发明晰了。最后，改变治疗方案的决定，不管选择了哪一种，均必定会牵涉到每名患者个体的风险和收益问题，以及涉及医疗保险等具体问题，医生会为此与患者进行充分谈话。但通过真实世界的预后登记研究评估，这一谈话过程也可以变得更为明智。