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1877 年，神经病学家 Jean-Martin Charcot 就已经敏锐的观察到，多发性硬化（multiple sclerosis ，MS）患者可表现出行为的异常；而在 100 年后，研究者才关注到此问题，相关文献也出现爆发式增加。近期加拿大多伦多大学在 NATURE REVIEWS NEUROLOGY 发表综述，讨论了 MS 相关抑郁的诊断、流行病学特征、病因学、治疗，总结了临床医师和研究者面临的挑战，并为解决这些问题提供了理论上的方法。一、诊断 在存在神经疾病的情况下诊断抑郁较难，譬如在 MS 及相关的多种症状下诊断抑郁就是一个很好的例子。首先，必须明确抑郁作为一个症状和作为一个综合征的区别。第五版《精神疾病诊断与统计手册》（the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）对 MS 的情绪障碍谱系做出了三个诊断: 适应障碍、躯体情况所致抑郁障碍和重度抑郁障碍。前两种情绪障碍主要指抑郁的症状（持续性情绪低落），但对个体患者来说难以区分：适应障碍指抑郁作为对 MS 的反应，而躯体情况所致抑郁障碍是抑郁作为 MS 相关炎症或脑退行性病变的整合。按 DSM-5 的规定，患者必须出现疲劳、睡眠紊乱、食欲改变、注意力障碍和记忆损害等 9 条症状（这些症状提示为 MS 相关的神经系统改变而非抑郁本身）中至少 5 条，才能诊断为重度抑郁障碍。然而上述这些躯体的混杂因素亦可影响应用最为广泛的评价量表——修订版 Beck 抑郁问卷（the revised Beck Depression Inventory，BDI-II）。虽然存在这个缺陷，但美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）2014 年版指南仍将 BDI-II 作为评估 MS 的心理学测量量表。对于希望厘清这些症状间重合的医师来说，可选择医院焦虑和抑郁量表（ the Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）和 Beck 快速筛查（Beck Fast Screen for Medically Ill Patients），上述两种量表对 MS 患者均具效度，但都不在 AAN 的列表中。耶鲁单问题抑郁筛查是检测抑郁的极简方法；而一些研究者推荐采用双问题法检测情绪和兴趣缺乏，但 AAN 认为此法只具试验性。有报道，双问题量表可鉴别出 99% 的、根据 DSM-IV 临床标准诊断的重度抑郁障碍患者（95% 可信区间，91%~100%）。尽管自评量表可快速捕捉到患者的症状群，但不能用于情绪障碍的正式诊断。但患者健康问卷（Patient Health Questionnaire）例外，该问卷在 MS 研究中为诊断重度抑郁障碍提供了决断分数。在大多数 MS 文献中，术语“抑郁”指自评心理量表有症状，但抑郁性情绪障碍正式诊断的特征远没有那么频繁；本综述也将反映出这个区别，而术语“重度抑郁”则用于指正式诊断。二、流行病学 MS 的抑郁患病率数据有着三个来源：临床诊所、 社区样本和政府健康数据库。临床诊所的数据显示，近25%~50%MS 患者可发展为重度抑郁，这一比率是普通人群的 2~5 倍。但由于暗示等混杂因素的影响，诊所源性的数据可能被高估，而社区源性的数据则不受此种偏倚。一项对 115071 名加拿大成人的调查肯定了 MS 患者的 12 个月抑郁患病率均高于健康人群和其它疾病人群；尤其是 18~45 岁 MS 患者有 1/4 的几率在 1 年内发展有抑郁。另一项流行病学研究中 1374 名 MS 患者来自社区样本，结果显示抑郁的患病率为 41.8%。这些社区源性的结果也得到了政府健康数据的支持。来自加拿大官方的数据（4192 名 MS 患者和 20940 名健康受试者）显示，MS 患者除精神分裂症之外所有精神疾病的年龄标准患病率均高于普通人群，其中抑郁的发病率最为明显，为 31.7%：20.5%。来自英国的 MS 注册数据（患者人数 >4000）显示，抑郁患病率更高，近50%。北美 MS 注册数据表明，社会经济状态较低的个体，抑郁的患病率增高，而误诊和延误治疗的比率也增加。然而，尚无证据显示，在 MS 发病前患者的抑郁患病率就已升高。普通人群的抑郁患病率女性多于男性，而在 MS 人群中，男女性抑郁的患病率相同，MS 相关抑郁与女性之间的无相关性间接提示，MS 相关脑病变在抑郁发病机制中的作用十分重要。。成人 MS 和抑郁的相关性较为一致；但在占 MS 人群 3~5% 的儿童患者中，抑郁的患病率跨度较大，尚无明确的结论，反映出研究方法学的不足以及相关文献较少。三、病程的影响 根据临床孤立综合征的研究发现，MS 病程早期的抑郁较晚期少见；当疾病进展至临床确诊 MS 后，抑郁的发病率增高，但复发 - 缓解型 MS 和进展型 MS 的发病率各研究之间并不一致。另一方面，复发 - 缓解型 MS 的抑郁患病率高于进展型 MS，提示炎症过程参与抑郁的发病机制；而继发进展型 MS 的抑郁性思维更多，譬如无助感，提示情绪改变具有反应性成分。目前已明确，抑郁表型的不同成分可随时间而波动。一项为期 3 年的纵向研究显示，情绪相关症状（如悲伤和激动）比植物性（如睡眠和食欲）困难、评估性（负罪感和感觉无价值）障碍的波动更多。适应性应对策略可减轻情绪波动。情绪波动可能与疾病复发相关。一项纳入 132 名复发 - 缓解型 MS 患者、为期 6 个月的纵向研究，采用 HADS分别在病情复发时、2 个月和 6 个月后做评价，结果表明近 50% 患者的分数提示有临床显著抑郁（HADS ≥8分），而随着身体残疾的改善（采用 EDSS 扩展残疾状况量表评估），HADS 分数下降；然而 6 个月后抑郁的比率仍较高，提示尽管 MS 的病情有缓解，但某些患者的抑郁并未康复。四、致因 某些身体和精神疾病可能是抑郁和 MS 强相关的致因。1. 疼痛 近 50% 的 MS 患者存在慢性疼痛。当患者疼痛和抑郁并存时，同时治疗疼痛和抑郁比单独治疗更有效。2. 疲劳 疲劳和抑郁的关系在 MS 中十分复杂。疲劳的产生可独立于抑郁，或与抑郁相连。疲劳还可继发于失眠，而失眠为疾病对因治疗的副作用或为抑郁的一种症状。针对抑郁的有效治疗可改善疲劳。3. 焦虑 MS 患者常有焦虑，但人们对焦虑的关注度不如抑郁。MS 患者广泛性焦虑障碍、惊恐症、强迫症和社交恐惧的发生率为一般人群的 3 倍。此外，焦虑的症状还与 MS 的急性加重有关。与抑郁一样，焦虑的症状可与 MS 的某些躯体表现重合，干扰了焦虑的诊断；采用 HADS 评估可厘清其中的差异，减少焦虑被忽略的风险。焦虑常伴随抑郁出现，近一半的抑郁 MS 患者都有焦虑。焦虑患者的自伤性想法、对躯体不适的主诉以及社交障碍增加。焦虑亦为饮酒过度的独立预测因子，可加重认知（尤其是信息处理速度）障碍。4. 酒精成瘾 在精神方面的文献中，关于抑郁、焦虑和饮酒之间关联的研究相当多；目前相关 MS 文献虽然有限，但显示出相似的关联关系。虽然过度饮酒未超过普通人群，但过度饮酒的 MS 患者常报道有健康相关的生活质量下降、焦虑、自杀意念、其它物质（主要为大麻）成瘾和心理疾病家族史。饮酒成瘾与抑郁之间亦有关联，但非因果关系。5. 认知障碍 40~60% 的 MS 患者存在认知障碍。长久以来，研究者认为抑郁和认知相互独立，但现已明确抑郁可对认知的某些方面产生副作用。尤其是，在抑郁症谱系较重一端的 MS 患者（根据心理测量学量表），工作记忆、执行功能和信息处理速度障碍较为严重；但抑郁治疗后这些功能缺损可否好转尚不明确，创伤性脑损伤的研究表明可以改善。脑影像学研究表明，颞角增大（提示海马萎缩）与抑郁、记忆任务功能缺损有关；然而，目前没有关于 MS 抑郁患者执行功能或信息处理速度障碍的神经影像学研究。五、抑郁的病因 1. 遗传因素 遗传因素在抑郁发病机制中的作用尚不明晰。通过对家族史的分析发现，MS 患者直系亲属中情绪障碍的发生率增加，但另一项基于社区的研究报道未证实该结果。约 20% 的 MS 患者存在 APOEε2 等位基因，对抗抑郁提供保护作用，但此结果仍需进一步研究。2. 脑病理和 MRI 改变早期对于 MS 抑郁患者的影像学研究均无结论，反映出该病的复杂性、影像学技术受限和对抑郁表型定义的困难；但随着科技的进展，此方面的研究不断涌现（表 1），但也仅能为病因学机制提供部分解释。表 1. 多发性硬化和抑郁的脑影像学研究 研究 | | | | | | Sabatini等人 | | | | | | Pujol等人 | | | | | | Fassbender等人 | 73名（23名为复发-缓解型MS，50名为健康对照） | | | 与增加的皮质醇相关的病灶负荷增加，地塞米松抑制试验阳性 | | Bakshi等人 | | | | 上额叶、上顶叶和颞叶存在病灶，侧脑室和第三脑室增大，额叶萎缩 | | Berg等人 | | | | | | Zorzon等人 | | | | 左额叶萎缩，抑郁症状的严重程度与右额叶体积减少相关 | | Feinstein等人 | | | | | | Passamonti等人 | | | | | | Gold等人 | | | | 海马萎缩（尤其是CA2、CA3和齿状回），皮质醇增高 | | Feinstein等人 | | | | 右侧额叶内下部病灶体积增加，左上额叶萎缩，左前颞叶看似正常的灰质和白质各向异性分数下降、平均弥散度增加，右下额叶高密度病灶的平均弥散度增高 | | Kiy等人 | | | | 颞角体积的增加与BDI-II中的情绪项目相关，但与躯体项目无关 | | Gold等人 | |
| MRI | | |
首个显示出抑郁解剖该病的研究发现，BDI-II 分数与 MRI-T2 加权像上弓状纤维束高密度病灶的面积成正相关，但病灶面积仅占抑郁评分变异量的 17%，病灶部位与悲伤、躯体不适等症状相关，但与认知障碍和植物神经功能紊乱无关。一项纳入 48 名 MS 患者的研究显示出脑萎缩（而非高密度病灶体积）的重要性，尤其是 MRI-T1 加权像额上部和顶上部的低密度病灶以及额叶、第三脑室、侧脑室的萎缩，参与抑郁的发病机制。另一项研究显示，重度抑郁的 MS 患者与额叶内下侧 T2 广泛高密度、T1 低密度病灶以及前额叶区广泛萎缩相关。这些发现重复了早期研究的结果，强调了额颞叶萎缩和病灶体积在 MS 患者抑郁发病中的重要性。脑部的改变可能是临床抑郁的基础。弥散张量成像研究显示，看似正常的脑白质，其各向异性分数较低，颞叶和额叶下部看似正常的灰质平均弥散度更高，这些均为抑郁的独立预测因子。 有趣的是，影像学研究还发现抑郁和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）轴相关。总体来说，MS 患者的 HPA 活性增强：皮质醇、促肾上腺皮质激素和脱氢异雄酮硫酸盐的水平增高，昼夜变异异常（包括皮质醇觉醒反应），地塞米松不能抑制皮质醇。然而，仅有两个研究发现 HPA 活动增高与抑郁之间的联系。其中一项研究发现重度抑郁的复发 - 缓解型 MS 患者，地塞米松抑制皮质醇失败；出现钆增强病灶，病灶弥散性分布，提示复发期炎症反应的弥漫性。另一项研究显示 MS 抑郁患者的高皮质醇水平与海马齿状回 CA2 和 CA3 区的体积减小相关。一项研究针对 10 名 MS 抑郁和非抑郁患者，采用 SPECT 技术发现颞叶异常与抑郁的症状相关。此外， MS 患者的功能性 MRI 研究发现，与健康对照组相比，无抑郁、焦虑的患者在处理情绪刺激时，前额叶腹外侧的活动增加，且该区域与杏仁核（对调节负性情绪很重要）的连接减少；该研究可解释参与调节情感重要的神经解剖部位与 MS 患者某些任务异常之间的关系。情绪调节障碍可部分解释 MS 患者高比例的抑郁，情绪调节通路的失连可损伤患者面对挫折时的情绪适应能力。3. 免疫因素 在过去数年，一些研究指出免疫系统和炎症可导致精神疾病如精神分裂症、双相障碍和重度抑郁。实际上，一些报道提示抑郁的病因可能与先天免疫和适应性免疫的异常有关。 尽管尚存争议，但研究显示重度抑郁患者血液循环中炎症相关的分子水平增高，提示促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子 TNF、IL-1 和 IL-6，可激活 HPA 轴，这些细胞因子的释放可导致肾上腺糖皮质激素的过度分泌，而后者与重度抑郁有关。有趣的是，MS 患者中枢神经系统和外周血液循环中促炎因子水平均有增加，且增加的水平与抑郁的严重程度相关；这一机制可能是通过减少突触 5- 羟色胺的释放，导致去甲肾上腺素和 5- 羟色胺能系统功能障碍而实现的。此外，MS 患者常见表达 IFN-γ 和 TNF 的 CD8+ T 细胞增加。脑脊液白细胞计数的水平越大、钆增强病灶的数量越多、IFN-γ的产生越多，则 MS 患者的抑郁评分越高。MS 病理（尤其是进行性 MS）还与神经退行性变有关，尸检研究显示 MS 患者 HPA 活性增高的同时伴有神经退行性病变（如脑脊液中谷氨酸、tau 蛋白和神经纤维蛋白水平）增加。一些动物实验为免疫因素在情绪调节中的作用提供了新视角。实验性自身免疫性脑炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis， EAE ）是最广泛使用的 MS 动物模型，研究显示行为和认知缺损早于脱髓鞘的发生，且与血浆皮质类固醇和下丘脑炎症细胞因子（TNF 和 IL-1β）水平的增加有关。行为学上的焦虑和抑郁也与 EAE 小鼠海马 TNF 水平相关。电生理和免疫荧光研究显示，EAE 小鼠焦虑症状的出现同时有纹状体 TNF 水平的升高，焦虑行为同时伴有纹状体兴奋性突触后电流的改变，且脑室内注射 TNF抑制因子可逆转该结果。地塞米松或前列腺素合成抑制剂吲哚美辛亦可减轻 EAE 相关行为综合征的严重程度；抑制 TNF 合成的己酮可可碱，可逆转抑郁性行为。在 MS 中，虽然免疫系统异常出现在抑郁发生之前，但抑郁本身可损害免疫系统，因此抑郁总是继发于炎症这一假说仍有争议。目前缺乏直接测量细胞因子表达对抑郁作用的研究，因而不能明确其中的因果关系。而炎症对抑郁症状的作用可通过临床试验（抑郁患者服用免疫调节和抗炎药物）阐明。IFN-β1a 、IFN-β1b、醋酸格拉替雷和芬戈莫德的临床试验显示，这些药物不会诱发或加重 MS 患者的抑郁，芬戈莫德还可减轻抑郁。一些抗炎药物，如阿司匹林、环氧化酶抑制剂和抗 TNF 生物治疗，也有抗抑郁的效应。然而，免疫系统对调节情绪性改变的作用机制仍待明确。4. 心理因素 一些文献显示，心理因素可影响 MS 患者的情绪，但问题是抑郁患者可能通过滤过情绪改变而感知所处的心理社会环境。因此下列因素必须与抑郁相连：不确定性、无助感、从娱乐活动中获得的愉悦减少、社会关系差、压力大和采用适应不良性应付策略。研究表明某些策略可预防或减轻抑郁，譬如，以问题为重点的应对策略、主动应对可减轻压力，而基于情绪的方法、逃避策略则无该作用，反而会增加抑郁；这些一般性原则在像 MS 这种不可预测性和不确定性的疾病中也有效。回归分析表明，近 40% 抑郁分数的变异可由心理因素引起。在研究抑郁的病因学时，生物学理论和心理学理论应视为相互的补充而非互相排斥。六、治疗 1. 药物 考虑到 MS 患者的抑郁对生活质量有着很大的影响，且该群体自杀成功率高于一般人群，因此抑郁的治疗十分重要。但临床数据显示，抑郁常被神经病学医师忽略或治疗不足。目前仅有两个随机对照研究满足 Cochrane Review 的质量标准。一个研究采用三环类药物地昔帕明，虽然效果显著，但由于抗胆碱能的副作用而耐受性差，导致患者不能达到有效治疗剂量。2008 年，MS 患者接受选择性 5- 羟色胺重吸收抑制剂帕罗西汀治疗 12 周，根据症状反应和副作用而逐渐增加剂量。尽管 57.1% 的受试者存在有效治疗反应（指 Hamilton 抑郁评分至少下降了 50%），但与安慰剂组40.0% 的反应率无显著性差异。在 MS 患者抗抑郁的临床试验中，开放性研究远远多于随机研究，且结论均相似。度洛西汀、氟西汀、舍曲林、吗氯贝胺和强内心百乐明，据报道对 MS 相关抑郁均有效，但无证据显示何种药物更优。一项研究发现，认知障碍，尤其是执行控制能力受损，可预测 MS 患者对抗抑郁药物反应不佳。值得注意的是，AAN 考虑到目前的证据较弱，因此即不肯定也不否认 MS 患者抗抑郁治疗的有效性。2. 认知 - 行为治疗与药物治疗相反，大量数据都支持认知行为疗法（cognitive–behavioural therapy，CBT）的益处。一项研究比较了 CBT、支持性心理疗法和舍曲林（剂量 50~200mg/ 天）三种治疗，发现 CBT 与药物的疗效相当，均优于支持性治疗；此外，当为期 16 周的治疗结束后，CBT 的疗效还可维持至 6 个月。电话管理的 CBT 亦有效果，优于支持性的、以情绪为中心的治疗，十分适宜于不方便就诊的残疾患者。尽管已有基于计算机的 CBT 程序，但用计算机取代治疗师是否对 MS 患者仍有效尚未得到证实，且此种 CBT 程序为通用型，并非针对个体化需求而设计。正念认知疗法，属于 CBT 的一种，已显示出治疗 MS 抑郁患者的潜力。抑郁患者治疗的选择常受限于医疗机构提供的服务。缺乏 CBT 治疗师时，药物治疗则为默认的干预。如果两种治疗均有提供，则可进行联合治疗。研究显示，接受 24 周压力管理治疗的 MS 患者，与未接受该治疗的对照组相比，钆增强病灶和 T2 像新病灶减少，但这些影像学效应并不伴有情绪的改善。3. 运动锻炼 目前已发表有 11 项随机对照试验，调查了运动锻炼对 MS 抑郁患者的行为学症状的效果，但这些研究都存在方法学不足，譬如：缺少抑郁的临床诊断、入组时未测量抑郁的严重程度、依赖于自评症状量表（不能有效评估临床抑郁）。因此，尽管已证实运动有益于改善 MS 患者的认知功能，但对 MS 相关抑郁的效果还难以得出结论。4. 电疗 对 CBT 或抗抑郁药物反应不佳的患者，经颅磁刺激可能为另一个治疗选择。尚无研究针对该治疗在 MS 患者中的应用，但此项干预已在其它神经疾病相关的抑郁中开展。当上述所有治疗都已尝试，但 MS 患者仍有严重抑郁时，可以考虑电痉挛疗法（electroconvulsive therapy，ECT）。目前的文献为 ECT 在其它神经疾病中的应用，尚无随机对照研究探讨 ECT 对 MS 患者的疗效，但有报道显示出益处。但 ECT 可能会加重疾病，如若基线时存在钆增强病灶（提示疾病在活动期和血脑屏障的破坏）则为 ECT 禁忌，ECT 对无增强病灶的患者相对安全。七、结论和展望 过去 20 年间，我们对 MS 相关抑郁已有了更多的了解，但正如本篇综述所述，仍有许多未知。考虑到 MS 与抑郁（或重度抑郁）的症状有重合之处，因此定义有效度的 MS 相关抑郁的临床表型仍为一大挑战。无论定义为何，抑郁的主要症状为持续性情绪低落和对日常活动失去兴趣或愉悦感。抑郁的 MS 患者可能海马齿状回较小、颞叶前部各向异性分数下降、皮质醇浓度丧失日夜节律、地塞米松不能抑制皮质醇、应对策略以逃避和情绪驱动的策略为主。未来的研究需要关注于抑郁生物学和社会心理学上的定义，以及采用激进的、多模式多学科的联合治疗改善MS 相关抑郁，促进生活质量，譬如 CBT 加运动锻炼、或抗抑郁药物加压力管理治疗，针对 MS 不同的亚型也应探讨特异性的联合治疗方案。
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