视神经脊髓炎的发病机制、辅助检查及治疗

小高同志

早在 1870 年就有研究者发现视神经炎 (ON) 与脊髓疾病存在合并发病的关系。1894 年 Devic 首次提出视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）的概念。NMO 是一种选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统 (CNS) 炎症性脱髓鞘性疾病，是以损害严重的视神经炎和长节段（>3 个垂直节段）横贯性脊髓损害为特点的疾病，又称 Devic 病。2004 年 Lennon 等发现了 NMO 患者血清中存在特异 NMO-IgG 抗体，次年又发现 NMO-IgG 的特异抗原是位于 CNS 星形胶质细胞的水通道蛋白 4(water channel  aquaporin-4, AQP4)。Wingerchuk 等随后提出了 NMO 相关的诊断标准，2014 年又提出 AQP4 阳性的 NMO、阴性的 NMO 及其谱系疾病的新标准。AQP4 及抗体的发现使得 NMO 与多发性硬化 (multiple sclerosis，MS) 逐渐归于两种不同的疾病。

一、NMO 的发病机制

（一）免疫机制

体液免疫：NMO 经典的发病机制为抗原抗体反应学说，主要病理生理过程是：NMO-IgG 与 AQP4 的结合导致 AQP4 内吞活性下降。即抗体依赖的细胞毒性 (antibody-dependent  cellularcytotoxicity，ADCC) 反应，同时激活补体，发生补体依赖的细胞毒性(CDCC，complement dependentcellular cytotoxicity)，其中 CDCC 起关键作用，最终导致细胞的溶解，继发性的少突胶质细胞的损害、脱髓鞘甚至神经细胞的死亡。可以肯定的是血脑屏障 (blood-brain barrier，BBB) 的破坏是前提，但抗体如何进入 CNS 尚不清楚。Tasaki 等发现大脑微血管内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinases，MMPs) -2/9 分泌增多可以导致 BBB 渗透性的增加。尚有一部分 NMO 患者的 AQP4 抗体呈阴性。Bradl 等将从 AQP4 抗体阴性的 NMO 患者中提纯的 IgG 转入 T 细胞介导的自身免疫性脑炎大鼠模型中，并没有改变或加重病理表现，提示这部分病人可能与 AQP4 抗体阳性的 NMO 患者存在不同的发病机制。有报道发现对于 AQP4 抗体阴性的 NMO 患者，部分患者血清的 MOG 抗体检测呈阳性，并且具有不同的临床特点，但该组病人是否为 MOG 抗体介导的另一种 NMO 尚不得而知。

细胞免疫：虽然 NMO-IgG 在 NMO 的发病过程起重要作用，但 T 细胞也可能起到了重要的作用。Vaknin-Dembinsky 等发现，AQP4 特异的 T 细胞在 NMO 患者（包括 AQP4 抗体阳性及阴性患者）中明显增加。原因可能是 NMO-IgG 与 AQP4 的结合导致星形胶质细胞损害促使其释放 AQP4，AQP4 碎片被抗原呈递细胞吞噬，产生 AQP4 特异的 T 细胞，进一步增强自身免疫性炎症反应的过程。

其他免疫学机制：病理学发现病灶中多核细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）和单核细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞）、自然杀伤 (NK) 细胞增多；IL-6 依赖的浆母细胞在 NMO 复发时增多；这些都提示其他的一些免疫过程也参与其中。

（二）基因易感性

NMO 在亚洲患者多发，女性居多，存在种族和性别差异。而且在 NMO 患者中高达 30% 的合并有其他的自身免疫性疾病，提示这些人具有异常自身免疫性的基因易感性。

（三）感染与 NMO 的关系

病毒及细菌感染在 MS 的发病中起一定作用，但与感染相关的 NMO 的报道却少见。Sellner 等总结了 1975-2009 年报道的 16 例具有明确的病毒或细菌感染相关的 NMO 症状的病人，相关的病原体有：vzv(varicella  zoster  virus)、HIV(humanimmunodeficiency virus)、CMV(cytomegalovirus)、Dengue Virus、Hepatitis A、EBV(Epstein-Barr virus)、结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)、梅毒螺旋体 (Treponema pallidum)、肺炎支原体 (Mycoplasma pneumonia)。大多数患者与 VZV 及结核杆菌感染相关，88% 的病例都是单相病程，预后不好（只有 25% 的病人完全恢复），且没有检测到 AQP4 抗体。Mori 等在 NMO 病人的 CSF 中检测到了腮腺炎病毒，推测腮腺炎病毒可能参与 NMO 的发病过程。Sellner 等认为感染相关的 NMO 发病机制可能有以下几方面：

(1) AQP4 不仅存在于 CNS，也表达于消化道、呼吸道的上皮细胞，肾脏，骨骼肌，唾液腺等。微生物感染导致 AQP4 富集组织的功能破坏，AQP4 游离，激发了 AQP4 特异的 T、B 淋巴细胞；

(2) 微生物的结构与自身抗原结构相似，激发的 B 细胞能够同时识别自身抗原。例如，在结核分枝杆菌及支原体相关的 NMO 病例中，人们发现病原体表达的蛋白与水通道蛋白结构具有同源性；

(3) 系统性的感染，如发热等，导致促炎因子分泌增加，这些因子影响了神经血管单元（包括星形胶质细胞和内皮细胞）的成分。

二、辅助检查

在疾病的早期鉴别 NMO 与 MS 非常重要，因为两者的治疗和预后不同。

血清 AQP4 抗体的检测：文献报道，只有 50%～90% 的 NMO/NMOSD 患者可以检测到 AQP4 抗体。随着 AQP4 抗体检测技术的不断发展，先前检测为抗体阴性的后被证实为阳性，逐渐发现抗体阴性和抗体阳性两组人群疾病的流行病学特点、发病机制、临床表现、预后可能都存在差异。目前认为 FACS 及 CBA 是最敏感的检测方法。Marignier 等进一步评价了不同的 CBA 方法检测 AQP4 抗体的敏感性，发现与经典的 CBA 检测方法相比 AQP4-M23 和 EGFP(enhanced green fluorescentprotein) 共转染至活细胞的敏感性可由 57.4% 提升至 74.4 010。而 Marignier 等用最敏感的 CBA 检测方法检测 NMO 患者的 AQP4 抗体，发现 AQP4 抗体阴性的病人存在以下特点：(1) 无性别差异，男女比例是 1：1；(2)ON 和 TM 同时出现（起病 30 d 内）的首发情况更常见；(3) 与 AQP4 抗体阳性的患者相比，视力损害的程度更低。提高检测方法敏感性可以使 AQP4 抗体的假阴性率降低，AQP4 抗体阴性的 NMO 数量可能低于预期，并且有自己的特点。Fujihara 和 Leite 认为 AQP4 抗体阴性的 NMO 是一种依赖检验敏感性的疾病单元。由此推断 AQP4 抗体阴性的 NMO 可能是另外一种不同类型的 NMO。

血清 MOG 抗体的检测：有学者进一步研究发现，在 AQP4 抗体阴性的 NMO/NMOSD 部分病人中，  MOG  (myelinoligodendrocyte glycoproteinantibody) 抗体是阳性。体外研究证实 MOG 抗体在 NMO 及其他相关的疾病中能够介导补体依赖的细胞毒性作用，并且这部分病人与 AQP4 抗体阳性及两者都阴性的 NMO/NMOSD 病人的临床特点不同，如：男性居多，发作频率少，预后较好。这可能是与 MOG 抗体相关的一种特殊类型的 NMO。Kitley 等的一项对比研究也证实了上述的研究结论。NMO 是否可能还有其他的未发现的自身抗体有待于进一步研究。有些患者可能有另外不同的免疫过程，如 MUSK 抗体的发现。

其他的辅助检查：(1) MRS(magneticresonance spectroscopy):Ciccarelli 等发现 NMO 患者与 MS 及健康对照相比，高颈段颈髓的 Ins/Cr(myo-inositol/  creatine) 比值下降。肌醇被认为是星形胶质细胞激活和增殖的标记，此项结果或许有助于与 MS 的鉴别。(2)GFAP(glial fibrillar acidicprotein)：GFAP 是星形胶质细胞及胶质细胞增殖的生物标记。在 NMO 急性期，CSF 中 GFAP 升高是一个高度敏感的蛋白标志物，而且将 GFAP 指标异常的参考值从 9 pg/ml 提高至 260 pg/ml，则会大大增加它诊断 NMO 的特异性。

三、治疗

NMO 的总的治疗原则就是通过缓解急性发作和防止复发，使神经系统致残程度最小化，预防性治疗集中于降低发作频率和严重程度。

急性期治疗：类固醇激素 (Corticosteroids)、血浆置换 (plasma exchange，PE)、IVIG(intravenousimmunoglobulin)，治疗 NMO 获益的证据有限，需要更多的数据。

预防复发：由于 NMO 的复发率较高，通常在第一次发作后就加上免疫抑制治疗预防复发。最常用的药物是：硫唑嘌呤，利妥昔单抗。二线治疗有：麦考酚酯、氨甲蝶呤、米托蒽醌、环磷酰胺 (Cyclophosphamide)、环孢素 A 等。小样本研究显示干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会加重 NMO 的病情。细胞毒性、免疫调节、清除 B 细胞的联合治疗是许多自身免疫疾病的基本途径。对于 NMO，感染并发症和用药成本限制了联合用药。

已有的药物用于 NMO 的治疗：C5 补体抑制剂、人源化鼠抗 IL-6 受体的单克隆抗体、以粒细胞为目标的治疗、抗 CD19 的治疗、抗 TNF(tumournecrosis factor) 治疗等。

新的治疗途径：(1) 阻断 AQP4-IgG-AQP4 的结合能够降低补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性；(2) 抗体的失活是致病抗体导致的自身免疫疾病的一个潜在治疗方法；(3) 抗其他补体的治疗；(4) 补体抑制剂 CD59；(5) 抗体依赖的细胞毒性反应；(6) 以血脑屏障为目标的治疗；(7) 免疫耐受和造血干细胞移植。

除了上述的急性期和缓解期的治疗，康复治疗也是一个很重要的方面：因为第一次发作所致的残疾一般都是不可逆的。AQP4 抗体的检测对于诊断 NMO 具有重要意义，而 AQP4 抗体阴性的 NMO 是否是一种新的疾病有待进一步研究。NMO 的急性期及预防复发期的治疗药物目前没有建立最佳剂量、持续时间和治疗顺序。而随着我们对 NMO 发病机制了解的不断加深，各种药物作用靶点不断出现，更加需要前瞻性的研究来帮助我们选择合适的治疗药物。