最易被误诊的一类周围神经病，出现这些征象需提高警惕

小高同志

今天给大家介绍一种极易和多发性硬化视神经脊髓炎混淆的一种疾病--血管炎性周围神经病“来源：丁香园”

让我们先来看 2 个经典病例：
病例 1：40 岁女性，因「进行性右手麻木 2 月，加重 1 周」就诊，神经专科体检发现患者右手桡侧三指及掌面痛温觉、精细触觉、关节位置觉、震动觉均较对侧减弱，右手肌力、肌容积检查正常，其余肢干躯体感觉运动检查正常。病程中患者否认发热、体重下降、关节疼痛、皮损等表现。神经传导速度检查示腕上刺激右正中神经感觉神经动作电位消失，运动复合动作电位波幅下降、远端潜伏期正常；针极肌电图未见异常。

结合患者病史、体征及辅检，临床诊断考虑「腕管综合征 右正中神经卡压损害」，手术予行腕管松解，但患者术后症状依旧未见改善。2 月后患者因左足下垂再次就诊，专科体检示左足背屈及外翻无力，伴左足背及小腿背外侧感觉减退，随后的肌电图证实了腓总神经单神经病变，轴索损害为主。因患者症状进展，先后出现不同解剖区的单神经病变，故进一步接受了神经活检以明确诊断。活检结果示神经纤维轴索变性伴滋养血管炎性细胞浸润，最终修正诊断为「血管炎性周围神经病」。

病例 2：58 岁男性，既往哮喘病史，因「进展性肢体无力伴麻木 2 周」而就诊。神经专科体检示：上肢近端肌力 III 级，远端 II 级，下肢近端肌力 IV 级，远端 III 级；感觉检查符合肢端袖套样损害，远端针刺及震动觉均减退。神经传导速度检查示周围神经节段性脱髓鞘损害，针极肌电图示上下肢肌肉的失神经电位改变。脑脊液检查：白细胞 < 1 x 109/L，蛋白 0.18 g/L。

结合临床表现及相关检查，患者被诊断为「格林巴利综合症」并开始行血浆置换。因患者病程中有夜汗、低热、体温下降等症状，完善胸部影像学示双肺尖浸润，故同时拟诊为「肺结核」行经验性抗结核治疗。然而患者的无力症状没有改善，并在治疗第 2 周后进一步恶化。因患者入院后动态复查血检示血沉、嗜酸性粒细胞比例持续升高，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（P-ANCA）强阳性，重新修正诊断为「嗜酸性肉芽肿性多血管炎」。随后的神经活检证实了受累神经有髓纤维脱失以及神经滋养血管的广泛嗜酸性粒细胞浸润，符合血管炎性周围神经病表现。

周围神经病是多种原因引起的综合征，常见病因有代谢性、营养缺乏性、中毒性、遗传性、副肿瘤性、副蛋白血症、结缔组织病、淀粉样变性、血管炎性因素等。然而由于血管炎的最终诊断需要病理活检，临床医生对于血管炎认识及诊治经验往往不足，血管炎病变导致的周围神经病中也许被长期低估。

1. 病理生理机制
血管炎周围神经病是指因神经滋养血管的阻塞和 (或) 血管壁本身的炎症所致相应供血区的周围神经缺血性损害。相较于中枢神经系统，周围神经往往有丰富的血供，且相对耐受厌氧代谢环境，所以不容易出现缺血性损害。然而另一方面，由于周围神经束内的血管缺乏平滑肌层，周围神经几乎没有自动调节血流量的能力，当神经滋养血管受到严重损伤时，系统灌注压发生微小变动时即容易导致神经束中心区发生广泛的缺血性坏死，因此临床预后往往较差。神经活检镜下病理特点是神经外膜、神经束膜、神经内膜可见跨壁及血管周围炎细胞浸润、局灶性有髓神经纤维脱失及轴索变性导致的髓鞘消解腔。

2. 临床模式
血管炎性周围神经病可以疼痛、感觉异常、麻木、肢体无力等症状作为首发症状，即可以急性起病，也可以隐匿性慢性发展。根据受累神经分布，血管炎周围神经病的疾病模式可以分为以下 3 种：多数性单神经病、非对称性多神经病和对称性多神经病、神经根丛病。

图 1 血管炎周围神经病的分布模式
（1）多数性单神经病
多数性单神经病是指躯体不同部位两根及以上的神经病变，是血管炎性周围神经病的典型表现，具有相对特异性。由于坐骨神经、腓肠神经等下肢神经是人体中最长的周围神经，故更易于早期发生缺血损害，出现典型的「垂足」体征。由于起病有时较为隐匿，病人往往直到就诊时才被检查者发现足背屈无力。其他易受累的神经还包括胫神经、尺神经、桡神经等。慢性神经受损还会导致相应支配肌肉的萎缩。

（2）远端非对称性多神经病和对称性多神经病
虽然多数性单神经病被认为是血管炎周围神经病最典型的表现，但文献报道实际上这仅出现于不足 1/3 的患者。这是因为随着疾病进展，更多的单神经先后受累，使神经损害分布模式趋向于表现为对称性多神经病，非对称性多神经病可被认为是中间的过渡阶段。因此，认真仔细的问诊对于判断周围神经病的表现形式非常重要。

（3）神经根丛病
当受累神经的分布不符合单神经分布区，需要想到神经根病变或神经丛病可能。神经根病变常表现为皮节区的感觉障碍，而神经丛病变表现为解剖上临近神经损害的组合模式。以神经根丛病起病的在血管炎周围神经病中相对少见，但当出现于糖尿病病人时，需要想到合并糖尿病神经根神经丛病变 (Diabetic radiculoplexus neuropathy,DRPN) 可能。文献报道中结节性多动脉炎有时也可导致神经根丛病。

3. 分类
随着临床医生对血管炎的理解加深，血管炎的分类也变得更为复杂，但目前最为广泛通用的仍然是 2012 年 Chapel Hill 会议分类标准。参照 Chapel Hill 会议分类标准标准，结合血管炎的临床特点（系统性 / 局灶性、有无多器官受累）、潜在病因（原发性 / 继发性）可以将血管炎周围神经病作如下分类：
I 原发性系统性血管炎 (mostly nerve large arteriole)
1 小血管为主型
a 显微镜下多血管炎
b Churg-Strauss 综合症（嗜酸性肉芽肿性多血管炎）
c Wegener 肉芽肿（坏死性肉芽肿性多血管炎）
d 原发性混合冷球蛋白血症（非丙肝相关）
e 过敏性紫癜（IgA 相关血管炎）                                       
2 中血管为主型
结节性多动脉炎
3 大血管为主型
巨细胞动脉炎II
继发性系统性性血管性 (mostly nerve large arteriole)
1 结缔组织病
a 类风湿关节炎
b 干燥综合症
c 系统性红斑狼疮
d 系统性硬化
e 皮肌炎
f 混合结缔组织病
2 结节病
3 白塞病
4 感染（例如：HBV、HCV、HIV、巨细胞病毒、麻风、莱姆病、HTLV-1 等）
5 药物
6 恶性肿瘤
7 炎症性肠病
8 低补体荨麻疹性血管炎
III 非系统性或者局灶性血管炎 (mostly nerve microvasculitides)
1 非系统性血管炎周围神经病
a 非糖尿病神经根神经丛病变  
b Wartenberg 游走性感觉神经炎
2 糖尿病神经根神经丛病变
a 糖尿病腰骶神经根神经丛病变
b 糖尿病颈神经根神经丛病变
c 糖尿病胸神经根神经丛病变
d 无痛性糖尿病运动神经病变

其中，根据主要受累神经滋养血管的管径，又可以进一步细分为：大微动脉血管炎和微小血管炎。

大微动脉血管炎：累及神经外膜及神经束膜直径 75～300 微米的微血管，常见包括类风湿性血管炎、结节性多动脉炎、ANCA 相关血管炎等。

微小血管炎：累及神经内膜直径小于 40 微米的小微动脉以及毛细血管网、小静脉等，常见包括非系统性血管炎、干燥综合症、与病毒感染相关的血管炎神经病、糖尿病性腰骶神经根丛病和非糖尿病性腰骶神经根丛病等。

4. 最为常见的血管炎周围神经病
（1）坏死性肉芽肿性血管炎 (GPA)
因易于累及上下呼吸道形成坏死性肉芽肿既往又被称为 Wegener 肉芽肿，属于 ANCA 相关血管炎的一种。除肺部以外，也可导致肾脏、皮肤等全身中等及小管径血管管壁的炎性改变。
根据病程及严重程度可分为两期：I 期为仅累及上下呼吸道的局限性肉芽肿病变，临床上出现系统血管炎表现即可归为 II 期。文献报道，15～25% 的病人可出现周围神经损害，多见于老年男性。特殊的是，肉芽肿病变可破坏五官及颅底骨质，引起颅神经损害。C-ANCA/PR3-ANCA 阳性对 Wegener 肉芽肿的诊断具有极大价值，敏感性为 80%，特异性可达 95%。

（2）显微镜下多血管炎 (MPA)
属非肉芽肿性系统性血管炎，既往被归类于结节性多动脉炎，后因研究发现炎症主要累及镜下小血管及毛细血管，而被独立出来作为一种疾病实体，文献报道 P-ANCA 阳性可见于 50～75% 的病人。多数病人以肾脏损害最为严重，表现为急进型肾小球肾炎。肺部受累时既可表现为急性的出血性肺泡炎，也可表现为慢性的间质纤维化。文献报道，平均 40～50% 的病人可出现周围神经损害，以腓深、腓浅神经、尺神经、正中神经最为常见，病理活检提示滋养血管的坏死性透壁改变。
（3）嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA)
虽属于 ANCA 相关血管炎，然而报道中 P-ANCA 阳性率只有 40%，但因病人常伴有血嗜酸性粒细胞比例升高（>10%）、IgE 增高以及支气管哮喘、过敏性鼻炎等特征表现使其相较于其他血管炎更具有特征性。系统性血管炎中最易出现周围神经损害的正是嗜酸性肉芽肿性多血管炎，文献报道 60～70% 的病人可出现周围神经损害，以多数单神经病变最为多见。
（4）结节性多动脉炎 (PAN)
一种累及中、小动脉全层的系统性坏死血管炎，随受累动脉的部位不同，临床表现多样，可仅局限于皮肤，也可波及多个器官或系统。因缺乏特异性血清标志物，临床诊断比较困难。文献报道，结节性多动脉炎出现周围神经损害的概率较高，可出现于 75% 的病人，典型表现为多数单神经病变。部分结节性多动脉炎继发于乙肝病毒的活动性感染，提示免疫复合物的管壁沉积可能参与了发病过程。常见的临床表现包括沿皮肤浅表动脉排列或不规则聚集的皮下结节、网状青斑、肾小动脉血管炎、内脏动脉栓塞及动脉瘤形成等。
（5）类风湿性血管炎  
多出现于较为严重的类风湿关节病人，血清学类风湿因子及抗环瓜氨酸抗体一般为阳性，血管炎性病变主要累及中等及小动脉，包括微动脉、毛细血管及小静脉。周围神经损害是类风湿血管炎的常见表现，文献报道 10% 的病人可出现电生理异常，典型者为慢性进展性、远端对称性感觉运动多神经病变。但值得注意的是，类风湿关节炎病人出现周围神经病可能有多种原因，而并非单一由血管性导致。临床医生需要仔细寻找非血管炎病因，例如关节变形继发神经卡压、药物性损害等，以便及早调整治疗方案。
（6）干燥综合症
主要累及泪腺、唾液腺等外分泌腺的一种自身免疫疾病，病人可有眼干口干的临床表现，常伴有血清学 SSA/SSB 抗体阳性，确诊需要唾液腺活检。文献报道中周围神经损害在干燥综合症病人中不少见，发病形式多样，包括三叉神经病、多数单神经病变、对称性感觉运动多神经病、感觉纤维轴索病变、自主神经功能障碍等。其中，除了急性多数单神经病变通常被认为继发于干燥综合症相关血管炎外，组织病理学活检提示血管炎机制也参与了对称性感觉运动多神经病的发病过程。
（7）丙肝及冷球蛋白血症
冷球蛋白是指在低温下自发形成沉淀，加温后又可溶解的一类免疫球蛋白。其中，80% 的混合性冷球蛋白是由于丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，余下不明原因的被归类于原发性混合性冷球蛋白血症，隶属系统性血管炎。既往研究表明，50% 的丙肝感染病人可出现血冷球蛋白，但只有 15% 的患者会在原发感染数年后出现临床表现。冷球蛋白相关的周围神经损害在文献报道中的发病率在 65% 左右，以感觉症状突出的对称性多神经病更为常见，这被认为是循环中的免疫复合物沉积于受累血管壁继发炎性损害所致。其他具有重要提示意义的伴随临床症状还包括可触及紫癜、下肢溃疡、关节疼痛等。（8）副肿瘤血管性周围神经病
临床罕见，可表现为疼痛性感觉运动神经病或者多数性单神经病变，多见于老年男性，与淋巴瘤和小细胞肺癌关系密切。文献报道抗 Hu 抗体可能是参与了疾病进展。
（9）非系统性或者局灶性血管炎
血管炎病变仅局限于周围神经系统或邻近的肌肉组织，临床很少见。相较于系统性血管炎，NSVN 临床进展缓慢，往往呈自限性，多不会引起严重的全身症状，即使不治疗也不会导致严重的后遗症。由于非系统性血管炎周围神经病临床表现不具有特异性，因此确诊需要组织活检，临床诊断很困难。文献报道中，对经病理活检确诊的病人进行长达数年的随访，部分病人出现了其他器官的受损表现，这提示所谓的非系统性血管性周围神经病可能只是系统性血管炎的早期的临床表现。
糖尿病腰骶神经根神经丛病变 (diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy,DLRPN) 是最为常见的局灶性血管炎，多见于中年的 2 型糖尿病人。病人往往有着很好的血糖控制水平，很少合并糖尿病肾病或者糖尿病视网膜病变，却在某一天突然出现腰部及下肢剧烈的刀割样、烧灼样疼痛，随后继续进展出现下肢的无力。由于确诊需神经病理活检，临床上遇到此类病人首先需排除压迫、占位等更为常见的病因。类似地，糖尿病颈 / 胸神经根神经丛病变也可导致相应神经根分布区的疼痛和无力。

5. 诊断
血管炎性周围神经病的确诊需要神经活检病理诊断，但因取材神经的选择和方法的不同，实际工作中敏感性往往差异较大。临床上更常用的是腓肠神经活检，但电生理指导下的神经活检以及神经 - 肌肉联合活检有助于提高阳性检出率。当临床怀疑血管炎性周围神经病而预行活检明确时，建议整个神经离断，因为神经滋养血管分布于神经外膜、神经束膜及神经内膜，部分神经纤维束取材可能取不到受累的神经滋养血管。另外，血管炎是节段性、多灶性分布，局限性的神经活检未发现特征病理改变不能排除血管炎周围神经病的可能，因此推荐活检标本应尽可能多的连续切片以避免遗漏。

实际临床工作中，因血管炎性周围神经病症状多变，常以非经典表现起病，患者对神经病理活检的接受度也普遍较低，首次起病的确诊非常具有挑战性。临床医生应对初诊存疑患者进行随诊，对于病程中出现的多系统损害表现需提高警惕，考虑到血管炎性周围神经病的可能。

参考文献  [1] Gwathmey K G, Burns T M, Collins M P, et al. Vasculitic neuropathies[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(1): 67-82.[2] Collins M P, Dyck P J, Gronseth G S, et al. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary[J]. J Peripher Nerv Syst, 2010, 15(3): 176-84.[3] Collins M P, Hadden R D. The nonsystemic vasculitic neuropathies[J]. Nat Rev Neurol, 2017, 13(5): 302-316.[4] 樊东升, 张英爽. 周围神经病的病因诊断中应重视血管炎因素 [J]. 中华内科杂志,2011,50(03): 189-190.

作者：Pandar