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 文丨药疯 ◆ ◆ ◆
多发性硬化症，属中枢神经系统罕见病，发病反复无常，给患者及家人带来各方面沉重的负担。庆幸的是，全球对于该罕见病的药物开发，热度较高，已上市14个药物，且小分子、多肽、单抗等药物均有分布。而国内，对于国外已上市药物的仿制情况如何？自主新药研发状态又如何？
MS疾病流行病学/临床表现
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS），是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。
目前认为，MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100,000～300/100,000；赤道穿过的国家国家发病率小于1/100,000；亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100,000；我国属于低发病区，发病率可能与日本相似。
临床表现平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女:男比例为（1.4～2.3）:1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解—复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残，甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS）。
MS《罕见病诊疗指南》（2019）推荐的药物治疗
我国发布的2019版《罕见病诊疗指南》所给出的多发性硬化症治疗方案有：1）急性期治疗；2）疾病修正治疗；3）综合治疗；4）并发症治疗。与药物最新进展相关的为“疾病修正治疗”。
所谓“疾病修正治疗”（DMT），是以控制疾病进展为主要目标，推荐使用DMT药物长期进行治疗。2019版《罕见病诊疗指南》推荐国际上的13种药物，如干扰素（注射）、醋酸格列默（注射）、芬戈莫德（口服）、特立氟胺（口服）、富马酸二甲酯（口服）、那他珠单抗（注射）、阿伦单抗（注射）、奥瑞珠单抗（注射）、米托蒽醌（注射）等。
MS全球上市药物详细介绍
当前全球获批适应症为多发性硬化症的药物近14个（干扰素系列统计为1个），值得一提的是，2017~2019近3年时间仍有药物产出，分别为针对于靶点Nrf2的Diroximel、靶点SIPR的西尼莫德、以及靶点CD20的单抗类药物奥瑞珠单抗。国内对于全球MS已上市药物的仿制，主要集中于小分子。
NO1：Diroximel fumarate
Diroximel fumarate，由Alkermes研发，一种核转录因子的激活红细胞2相关因子（Nrf2）活化剂，用于治疗成人多发性硬化症，2019年10月获FDA批准上市。该品种的剂型为缓释胶囊，口服，使用前需进行血液检查。
NO2：西尼莫德(Siponimod)
西尼莫德，由诺华研发，是一种鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂，能够选择性地与SIPR1和SIPR5结合，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，从而阻止其进入中枢神经系统。2019年3月获FDA批准上市，口服片剂，用于治疗复发型多发性硬化症成人患者的治疗，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症。
NO3：奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）
奥瑞珠单抗，由基因泰克开发，一种人源化IgG1型单克隆抗体，能结合B细胞及其前体细胞表面的CD20，诱发抗体依赖的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。2017年3月获FDA批注上市，静脉滴注，每6个月给药1次，适应症为复发或原发进行性多发性硬化症。
NO4：富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）
富马酸二甲酯，2013年获FDA批准上市，可激活Nrf2通路，诱导中枢神经系统细胞中的直接细胞保护应答，对抗引起神经元和CNS髓鞘发生炎性反应和损伤的氧化应激反应。关键的Ⅲ期临床试验显示富马酸二甲酯可使年复发率降低53%，残疾进程缩减38%，最常见的副作用包括潮红、恶心、呕吐、腹泻和淋巴细胞减少。2016~2018年的3年平均销售额在40亿美元左右。
NO5：特立氟胺
特立氟胺，2012年9月获FDA批准上市，是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成。Ⅲ期临床试验显示，可使RRMS复发率降低30%。副作用包括淋巴细胞减少、肝酶升高、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱发、周围神经病变和急性肾衰竭。2016~2018年的3年平均销售额＞15亿美元左右。
NO6：芬戈莫德（Fingolimod）
芬戈莫德，2010年获FDA批准上市，是首个鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂和口服给药的新型免疫抑制剂，主要通过促使淋巴细胞回迁至淋巴结和调节神经细胞的S1P受体。Ⅲ期临床研究结果显示，与干扰素相比，芬戈莫德可显著降低RRMS的年复发率和残疾进展，复发率可降低近50%。不良反应包括淋巴细胞减少、病毒感染、头痛、心动过缓和胃肠道症状，禁用于存在心血管病风险的患者。2016~2018年的3年平均销售额在30亿美元左右。
NO7：那他珠单抗（Natalizumab）
那他珠单抗，2004年获FDA批准上市，属重组整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障。为静脉注射给药，1次/4周，关键的临床试验显示那他珠单抗对临床复发疗效显著，复发率可降低68%。另，其另一个获批的重要临床适应症为克罗恩病。2016~2018年的3年平均销售额在20亿美元左右。
NO8：阿仑单抗（Alemtuzumab）
阿仑单抗，2001年5月获FDA批准上市，是一种针对单核细胞和淋巴细胞表面CD52的单克隆抗体，1个疗程治疗可耗竭T、B和NK细胞，尤其是CD4＋T细胞。两项Ⅲ期临床研究证实了阿仑单抗的有效性，与干扰素相比，年复发率降低55%，残疾进展率相似，但阿仑单抗有严重的不良反应，特别是继发性自身免疫性疾病。2016~2018年的3年平均销售额在5亿美元左右。
NO9：盐酸米托蒽醌（Mitoxantrone hydrochloride）
米托蒽醌，2000年FDA批准上市，一种抗肿瘤药，通过与DNA分子结合，抑制核酸合成而导致细胞死亡从而起到免疫调节作用。该药物可减少复发-缓解型MS的发作次数并减轻致残程度。但临床多用于治疗继发进展型、原发进展型及进展复发型MS，能延缓上述类型MS神经功能障碍的进展。少数患者可能出现心悸、早搏及心电图异常，具有一定的心脏毒。
NO10：达伐吡啶（Dalfampridine）
达伐吡啶，2000年获FDA批准上市，临床用于治疗MS，通过阻断钾离子通道，延长动作电位，增加神经肌肉接头处的神经递质释放，可帮助MS患者改善行走方式。在临床试验中表明以达伐吡啶治疗的MS患者的步行速度比接受安慰剂患者的步行速度更快！2016~2018年的3年平均销售额在6亿美元左右。
NO11：达利珠单抗
达利珠单抗，1997年获FDA批准上市，是一种针对免疫细胞表面表达的CD25分子的单克隆抗体，作用机制尚不完全清楚，其中一个重要的机制是通过调节性CD56自然杀伤细胞的显著扩增而发挥作用。该药每月1次皮下注射，用于治疗RRMS成人患者。Ⅲ期研究显示，与干扰素相比，年复发率降低45%，次要终点包括未复发的患者比例相对下降41%和新扩大的T2高信号病变降低54%，显著改善头颅MRI的指标。常见严重不良事件包括严重感染、严重皮肤事件以及肝功能异常。该产品已由多地撤市。
NO12：盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride)
盐酸替扎尼定，一种α2-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗肌肉痉挛和强直性多发性硬化症；1996年3月获PMDA批准上市，1996年11月获FDA批准上市。
NO13：醋酸格拉默（Glatiramer Acetate）
醋酸格拉默，1996年12月获美国FDA批准上市，2015年9月获日本PMDA批准上市，是一种人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物，其可能的作用机制在于使Ｔ细胞由TH1表型向TH2表型转化，从而促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受。Ⅲ期临床研究显示，醋酸格拉替雷每周3次治疗12个月后与安慰剂相比年复发率降低34%，新增T2病灶以及钆增强病灶数量也显著减少。2016~2018年的3年平均销售额在35亿美元左右。
NO14：干扰素系列
当前仍为MS首选药物！目前有多种干扰素制剂，均可使RRMS患者的复发率降低约1/3。而后经EMA和FDA批准上市的聚乙二醇干扰素，可明显改善干扰素的药代动力学和药效动力学，给药频率减少为1次/2周，并维持干扰素的有效性和安全性。
国内创新型药物在研情况
国内对于多发性硬化症适应症的创新药物开发，主要有3个品种，分别为和记黄埔的HMPL-523（靶向脾酪氨酸激酶）、苏州康乃德（S1P1，VS芬戈莫德）和百奥泰生物（单抗药物），详情如下。
NO1：HMPL-523
由和记黄埔医药研发，有潜力成为全球首创的靶向脾酪氨酸激酶（Syk）的口服抑制剂，临床主要针对B细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤、风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化、和特发性血小板减少性紫癜等。
2015年7月，原料和制剂在中国提交的临床申请获得CDE受理；2016年6月，在美国提交IND申请，并于2018年6月获得批准；当前最高处于临床II期阶段，适应症为非霍奇金淋巴瘤。
NO2：CBP-307
开发公司为苏州康乃德生物医药有限公司，是以鞘氨醇-1-磷酸盐受体（S1P1）为靶点的新型口服自身免疫疾病新药，相比于第1代S1P1调节剂芬格莫德，CBP-307对S1P1受体有更好的选择性，大量的临床前研究表明CBP-307既在自身免疫疾病动物模型上表现很好的抑制病症效果、同时兼顾安全性和耐受性。
2016年5月，由康乃德生物医药和苏州康乃德生物医药共同申报中国化药1.1类临床研究，当前临床已拟用于多个适应症，涵盖复发缓解型多发性硬化症；但当前最高状态处于II期临床的适应症为克罗恩病。
NO3：BAT-4306F
百奥泰生物开发的BAT-4306F，为重组Fc糖基化修饰抗CD20人源化单克隆抗体，是一种Fc糖基化修饰的IgG1类人鼠嵌合单克隆抗体，经糖基化修饰，具有明显的ADCC增强效应。该药主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，但临床适应症的选择也纳入了多发性硬化症。
2017年8月，由百奥泰生物在中国递交的新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类）获CDE受理，2018年10月，BAT4306F治疗复发/难治CD20阳性B细胞性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验在中国完成首例受试者入组。
数据来源：
1. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.
2. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 ,24(2): 96-120.
3. An update on new and emerging therapies for relapsing remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.
4. Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30443-5
5. The Epidemiology and Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis in China. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.02.035
6. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
7. http://www.hanjianbing.org/index!index.action
8. 《罕见病诊疗指南》.2019.
9. CNKI
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