Lancet Neurol年度盘点：2021年神经病学总结之多发性硬化症

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医脉通编译整理


2021年发表的关于多发性硬化症的研究描绘了一个处于转型期的领域。先前对阻断急性炎症的关注逐渐让位于对疾病起源及其预防、残疾进展及其改善的生物学基础的研究。



在瑞典总人口登记处（包括大约250万人），医院诊断的感染中尤其是但不限于单核细胞增多症，与随后诊断为多发性硬化症的风险增加相关（风险比为1.2-1.9，取决于具体的感染），越来越多的间接证据表明，感染在恰当的环境中可能引发疾病。这些数据也与以下可能性一致：在许多情况下，多发性硬化的生物学发作是在青春期后的青少年时期，通常是在临床发作前几十年。



多发性硬化症磁共振成像 (MAGNIMS) 研究小组、多发性硬化症中心联盟 (CMSC) 和北美多发性硬化症成像合作组织 (NAIMS) 于2021年发布了第一套联合神经影像学建议。他们精简的用于诊断的脑部MRI方案仅包括轴向T2加权、矢状3D T2 FLAIR和轴向钆增强T1加权序列。不再建议将钆用于常规随访。这些改变使得能够更好地进行标准化检查，从而缩短扫描时间，提高质量和准确性。



2021年还发布了几项重要的2期试验。对接受静脉注射间充质干细胞的活动性疾病患者进行的一项交叉研究（早期研究表明该研究具有免疫调节和神经保护作用）的结果表明，尽管输注具有良好的耐受性，但钆增强病变并未减少。同样在活动性疾病患者中，Bruton酪氨酸激酶抑制剂tolebrutinib的试验结果证实，使用这种方法调节外周免疫系统可有效阻止新病变的发展。重要的是，由于tolebrutinib能跨越血脑屏障，它也可能作用于中枢神经系统内的B细胞和骨髓（包括活化的小胶质细胞）细胞，因此，它对进展性多发性硬化症及其替代标志物（包括MRI检测到的慢性活动性病变）的潜在影响备受期待。新一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂的3期研究正在进行中。



慢性活动性白质病变在MRI上可通过标记含铁小胶质细胞的特征性顺磁边缘检测到，这仍然是一个能够迅速引起关注的领域。从这些病变中仔细解剖的65000多个脑核转录组，以及从7名尸体解剖的相关对照区中仔细解剖的转录组，已经确定了参与病变传播和消退的小胶质细胞和星形胶质细胞，这一结果也暗示了可能接受治疗干预的途径，包括对经典补体途径（尤其是C1q）的抑制。重要的是，顺磁边缘信号是动态的，其半衰期约为7年；这一发现为旨在加速消退炎症的第2阶段试验开辟了新的可能性。



慢性炎症促进神经轴索变性是众所周知的，但未知的是多发性硬化症中神经元究竟是如何死亡的，以及这种死亡是否可以预防。对多发性硬化尸检样本、软脑膜炎症和软脑膜下皮质脱髓鞘大鼠模型中的大脑皮质进行分析，发现了一种被称为细胞坏死的细胞死亡形式的证据。细胞坏死是由炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)介导的，通过TNF受体1和下游激酶（如RIPK1）的信号传导正在动物模型和早期临床试验中作为多发性硬化和神经退行性疾病更广泛的潜在治疗靶标进行研究。



即使炎症可以消退，是否会发生髓鞘再生仍是未知数。在多发性硬化动物模型中进行的一系列实验表明，病变修复的正常过程涉及小胶质细胞、巨噬细胞或两者对髓鞘的吞噬作用。



2021年最大的事件仍然是COVID-19。在北美登记中2020年4月至12月报告的1626名多发性硬化症和SARS-CoV-2感染患者，男性、老年、心血管疾病和肥胖与严重的COVID-19和死亡有关。非卧床状态预示着死亡几率高出25倍。接受抗CD20治疗的患者住院的可能性增加，但呼吸机支持或死亡相关的风险没有增加。最近使用类固醇与更高的住院和死亡风险相关。



2021年，接受疾病修饰疗法（尤其是抗CD20疗法）的人是否受到SARS-CoV-2疫苗的保护是一个关键问题。在几项这样的研究中，超过半数的人使用奥瑞利珠单抗后，检测不到SARS-COV-2抗体。而所有未接受疾病修饰治疗的多发性硬化患者和所有健康志愿者均检测到SARS-CoV-2抗体。然而，奥瑞利珠单抗治疗对SARS-CoV-2特异性T细胞的数量有没有影响，缺乏抗体是否会降低对病毒的保护仍有待观察。



2021年，多发性硬化和COVID-19之间有一个偶然的交集：靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 的mRNA疫苗的报告。这种疫苗触发调节性T细胞发育并抑制小鼠或其他髓鞘肽诱导的实验性自身免疫性脑炎。如果COVID-19大流行引发的冠状病毒治疗进展也可被用于治疗甚至可能治愈多发性硬化症，这难道不是一件了不起的事情吗？

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