《科学》证实：几乎人人感染过的病毒，能引起多发性硬化

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原创 一条锦鲤  医学界神经病学频道

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多发性硬化（MS）是一种累及中枢神经系统的，以白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的疾病。其主要临床特点为白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，多发不仅体现在症状和体征上，还体现在病程上。

有关于MS的病因和发病机制至今尚未完全明确：目前认为自身免疫、病毒感染（如巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒）、遗传、环境因素和个体易感的综合多因素共同造成了疾病发生。

近日，哈佛陈曾熙公共卫生学院研究人员发表于《科学》杂志的一项纵向分析对超千万队列人群进行追踪随访，揭示了MS与Epstein-Barr病毒（EBV）感染的相关性。

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图1：论文标题截图


MS不常见，样本量自然要大


正如上文所述，此前学界已有人认为MS的发生和EBV感染关系密切。原因在于这种疱疹病毒在感染人体后可以在B淋巴细胞中潜伏，可导致传染性单核细胞增多症并引发血清EBV核抗原抗体滴度升高。同时在部分MS患者的病理检查中观察到脱髓鞘病变存在EBV。

EBV感染相当常见，大约有95%成年人都曾经感染过，但MS发病率并不算高。目前的因果关系表明一部分感染了EBV的患者会发展为MS，而要验证这一观点，自然要以时间为轴，纳入一批基线时没有EBV感染的人群，在自然条件下经多年随访，最终得出EBV感染与MS的关联。

接下来，我们将具体了解这项最新研究。

研究纳入了1993年-2013年由美国现役军人组成的队列，这一队列种族多样且总数达1000万。由于现役军人在参军前和此后的每两年都会进行一次艾滋病毒筛查，6200多万份未用尽的残留血清被保留在美国国防部血清储存库（DoDSR）中。研究者就利用这些生物样本探究EBV感染和MS之间的关系。基线时，有5.3%的个体没有感染过EBV。

在之后的随访中，队列中出现955例MS。针对这些病例，研究者进一步确定了三份发病前血清样本中EBV抗体情况，分别是可追溯最早一次、发病前最后一次和其中的一次，同时将其余随机选择的两名年龄、性别、种族/民族、军种、采血日期相同且无MS患者配对。共产生801例MS患者和1566例对照作为研究对象。MS患者中多数第一次采血年龄为20岁，中位发病时间在初次采血后10年。

在这801例MS患者中，有且仅有1位在发病前最后一次血清中没有检测到EBV抗体。因此EBV抗体阳性与阴性对于MS患病的风险比为26.5，95%CI 3.7-191.6，P=0.001。除这一例之外，其他人的三次样本均出现了抗体转换，即在随访过程中发生了EBV感染。


EBV有最大嫌疑，其他病毒呢？


显然研究人员也考虑到了这一点。

巨细胞病毒（CMV）和EBV一样都可以通过唾液传播，且在美国人群中有显著社会经济/种族差异，因此CMV就成了理想的对照组，研究者同样对基线时CMV抗体阴性后期出现血清转化者展开随访，但发现发展成MS和未患病者各占一半。

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图2：EBV感染先于MS发病，并与疾病发生率升高显著相关

锁了，就是EBV！为了进一步阐明EBV感染和MS发病之间的关系，研究者使用了一种超灵敏的单分子检测方法，测量了血清中神经丝轻链（sNfL）的浓度。sNfL是一种非特异但敏感的生物标志物，其存在标志着神经轴索变性处于活跃期。

此前有研究发现：sNfL水平早在临床MS发病前6年就开始升高，这可能可以作为疾病发生的时间标志。研究者发现在基线时未感染EBV但后期发生抗体转化并进展为MS的人群中，基线时sNfL水平与对照相似，但在感染后sNfL水平大幅上升。这也就说明EBV感染不仅发生在MS症状出现前，还发生在疾病发生之前。

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图3：EBV感染先于sNfL升高，且均发生在在MS发病前

识别病因之后就是靶向击破了，应用CD20单抗是MS治疗中最有效的方法之一。CD20单抗可以耗竭记忆B细胞，进而将持续在其中潜伏感染的EBV一举消灭。但需要注意的是：CD20会无差别攻击B细胞，可能会增加其他病毒感染风险。

那疫苗靠谱吗？很不幸，虽然针对EBV的疫苗可以保护接种者患上因EBV感染导致的传染性单核细胞增多症，但尚无一款疫苗可以保护人群不感染EBV，更别提远期保护了。

但至少，我们有了方向。有了方向，就有了希望。

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