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美国东一区时间，2022年6月30日，赛诺菲宣布美国FDA部分暂停了其重磅药物Tolebrutinib针对多发性硬化和重症肌无力的III期研究，美国地区的患者招募将暂停，入组时间少于60天的患者将停止给药。已经完成治疗60天以上的患者将继续给药。
多发性硬化是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，患者的免疫系统会异常攻击神经细胞周围的髓鞘，引起炎症和组织损伤，破坏大脑、视觉神经和脊髓的正常功能。这种损伤可引起肌无力、疲劳和视力损伤，并最终导致残疾。大多数MS患者在20-40岁时会开始经历首次症状，使该疾病成为年轻人非创伤性残疾的主要原因。
BTK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，作为B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，在B细胞的分化发育中起到重要的调节作用。BTK参与先天性和适应性免疫反应，是免疫介导性疾病重要的信号分子。
值得注意的是，Tolebrutinib是首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物，率先进入III期阶段，目前正在开展针对复发性多发性硬化（RMS）、非复发性继发进展型MS（nrSPMS）、原发性进展型MS（PPMS）和重症肌无力（MG）的III期临床试验。
FDA做出了暂停决定是基于研究人员发现在患者中出现药物性肝损伤病例。尽管FDA做出了部分暂停的决定，但赛诺菲依然对Tolebrutinib保有信心，认为其将是多发性硬化患者的革命性口服疗法。赛诺菲在一份声明中表示，大多数受影响的参与者已经出现并发症，使他们容易发生药物性肝损伤。该公司还补充说，2022年5月修订了相关的研究方案，更新监测频率，并修订了入组标准以排除入组前存在的肝功能障碍危险因素。已经入组的患者如果停药，与该肝损伤问题相关的实验数据升高将是可逆的，服用该药物超过60天的试验参与者仍将被允许继续。
全球多中心的试验中，在美国以外的国家，Tolebrutinib的临床研究将按2022年5月修订后的方案继续进行，并加强了参与人员的安全监测。赛诺菲也与独立的数据监测委员会和世界各地的研究人员密切合作，以评估新标准的安全措施的有效性。Tolebrutinib的III期项目在2019年启动，目前已经入组并治疗了超过2000例的患者，治疗时间最长的达到3年。
关于Tolebrutinib
Tolebrutinib是一款具有高透脑活性的口服BTK抑制剂，能够达到靶向B淋巴细胞和小胶质细胞所需的CSF浓度。2021年4月23日，赛诺菲公布Tolebrutinib治疗复发型多发性硬化的IIb期研究数据，数据显示Tolebrutinib在减少患者脑部病灶数量方面呈现剂量依赖性，60mg治疗组较安慰剂组患者可使MS疾病活跃度降低85%，到达主要终点。
2021年9月，《柳叶刀-神经病学》发表了赛诺菲关于Tolebrutinib的最新IIb期研究结果，数据显示Tolebrutinib可使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，其中60mg剂量组疗效最优，同时在试验中发现药物的总体安全性良好。
目前，全球有多种BTK抑制剂在进行临床试验的研究，赛诺菲作为BTK抑制剂后来者，把相关研究着手在罕见病领域，希望能够给多发性硬化患者带来福音。
参考资料：
1.FDA Partially Halts Sanofi's BTK Inhibitor for Multiple Sclerosis, Myasthenia Gravis
About the tolebrutinib Phase III trials： GEMINI 1 (EFC16033): RMS Study of BTKi tolebrutinib GEMINI 2 (EFC16034): RMS Study of BTKi tolebrutinib PERSEUS (EFC16035): PPMS Study of BKTi tolebrutinib HERCULES (EFC16645): Non-relapsing SPMS Study of BTKi tolebrutinib URSA (EFC17262): Efficacy and Safety of Tolebrutinib in Adult Participants With Generalized Myasthenia Gravis
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