第76届美国神经病学学会年会（A

了不起的女超人

第76届美国神经病学学会年会（AAN2024）将于2024年4月13日至18日在丹佛召开，是神经内科临床研究与实践一年一度的全球荟萃。神经系统罕见病因发病机制、病种复杂，甚至未知，当属该领域最能体现研究深度、研究价值的主题之一。特此精心采撷，领秀前沿，共同收获新知与新理念。

研究一：Ofatumumab对对近期诊断为未治疗的复发性多发性硬化患者的长期疗效（长达6年）

目标：评估Ofatumumab对近期诊断为未治疗（RDTN）复发性多发性硬化（RMS）患者长达6年的长期疗效。

背景：Ofatumumab是一种全人抗CD20单克隆抗体，每月皮下给药20 mg，在3期ASCLEPIOS I/II总体人群和RDTN参与者亚组（诊断≤3年）中显示出优于特氟米特的疗效和类似的安全性。先前来自ALITHIOS开放标签扩展研究的数据显示，Ofatumumab的总体有效时间持续达5年，RDTN组持续有效达4年。

设计/方法：这些分析（数据截止日期：2022年9月25日【最长5年】/2023年9月25日【最长6年】）包括RDTN亚组的累积数据，这些亚组被随机分为核心组（连续组）和最初被随机分为特氟米特和转为阿利硫单抗组（转换组）。

结果：RDTN亚组包括连续组/转换组（分别为314/301人，基线时的平均年龄：36.8/35.7岁；女性为69.1%/65.8%；平均EDSS为2.30/2.28）。在5年的分析中，RDTN连续组在第1~5年的年化复发率（ARR）较低（0.1~0.01）。从第2–3年开始，转换组ARR显著降低（0.1–0.053），一直持续到第3–5年（0.053–0.037）。T2病变活动在连续组中一直到第5年都有被抑制，而在切换组中从第3年到第5年被抑制（新/扩大T2病变的年化数量为1.29–0.043）。在连续组中，无疾病活动证据（NEDA-3）的几率从第2年的89%增加到第5年的96%，而在转换组从第2-3年的36%增加到58%，在第5年达到90%。六年的成果将会提交国会。

结论：Ofatumumab在RDTN RMS患者中显示出持续的长期疗效，支持其在病程早期使用。

研究二：Fenebrutinib治疗对多发性硬化患者MRI结果和脑脊液外显率的影响：来自II期FENopta研究的结果

目标：在正在进行的FENopta II期研究（NCT05119569）中，评估Fenebrutinib对MRI结果的影响以及Fenebrutinib进入脑脊液（CSF）的能力。

背景：Fenebrutinib是一种有效、高选择性、非共价、可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前正在研究用于多发性硬化（MS）的治疗。BTK与MS的外周和中枢神经系统炎症有关，可能驱动疾病的进展。

设计/方法：复发性MS（pwRMS）患者按2:1的比例随机接受Fenebrutinib（200 mg，每日2次）或安慰剂治疗12周。主要终点是第4、8和12周时新出现的T1钆增强（Gd+）MRI病灶。主要次要终点为评估MRI病灶数量（例如新的/扩大的T2[NET2]病灶）和安全性的治疗效果。探索性终点评估脑脊液中Fenebrutinib的浓度。

结果：106个随机PWRM中，70个接受Fenebrutinib治疗，36个接受安慰剂治疗。与安慰剂组相比，在第4周、第8周和第12周Fenebrutinib组的Gd+新病灶总数减少69%，NET2病灶总数减少74%。Gd+和NET2病变在第8周（分别为92%和90%）和第12周（分别为90%和95%）相对减少。连续服用Fenebrutinib12周后，11个pwRMS的平均FenebrutinibCSF浓度为43.1 ng/mL，高于CD63（10.0 ng/mL）、磷酸化BTK（7.5 ng/mL）和CD69（5.3 ng/mL）全血检测的平均IC50（活性范围）。安全性良好，无严重不良事件或死亡报告。

结论：这些数据强调了Fenebrutinib具有通过减少MRI病变来治疗RMS的潜力，具有良好的安全性。早期发现其具能渗透至脑脊液，并在临床脑脊液中检测到Fenebrutinib，可以影响MS的慢性进展性疾病生物学机制。

研究三：OCARINA II，III期研究：多发性硬化患者皮下注射奥克瑞珠单抗的结果

目标：报告OCARINA II（NCT05232825）的结果，这是一项III期、随机、开放标签、对照研究，旨在证明通过皮下（SC）与静脉（IV）途径给药时，ocrelizumab（OCR）的血清暴露非劣效性。

背景：OCR是治疗复发性和原发性进行性多发性硬化（RMS/PPMS）的有效方法。目前可用的制剂每6个月静脉注射一次。一种新的与重组人透明质酸酶（rHuPH20）相结合OCR SC配方正在开发中。

设计/方法：RMS/PPMS患者（18‒65岁；扩展残疾状态量表评分0–6.5）随机（1:1）接受OCR 600mg IV或920mg OCR SC治疗（根据OCARINA I研究[NCT03972306]的药代动力学数据选择）。研究终点：比较从基线到第12周（AUCW1‒12）浓度-时间曲线下的血清OCR面积、MRI病灶活动性、复发次数、免疫原性、B细胞消耗和安全性。

结果：基线人口统计学和疾病特征是平衡的（OCR SC：n=118；89.0%RMS，9.3%PPMS；OCR IV：n=118；89.8%RMS，10.2%PPMS）。第12周（W）时，OCR SC与IV的AUCW1‒12的几何平均比（90%CI）为1.29（1.23‒1.35）。OCR SC 920mg导致几乎完全抑制MRI和复发活动直至W24，类似于OCR IV。在两个队列中，OCR治疗导致快速和持续的B细胞耗竭。OCR SC的安全性与OCR IV一致；两种药物都能耐受。除了与OCR或SC管理相关的已知风险外，未发现新的安全问题。未检测到OCR抗药物抗体或rHuPH20抗体。将提供W48之前的数据。

结论：Ocrelizumab SC 920mg在AUCW1‒12和类似的临床和影像学测量方面不低于IV 600mg。OcrelizumabSC给药为患者和医疗保健提供者提供了治疗灵活性和额外的治疗选择。

研究四：Frexalimab治疗复发性多发性硬化的安全性和有效性：第2阶段开放标签扩展实验48周结果

目标：在复发性多发性硬化症（RMS）患者中，报告frexalimab第2阶段试验（NCT04879628）开放标签扩展（OLE）第48周的安全性和有效性。

背景：Frexalimab是第二代抗CD40L单克隆抗体，可阻断CD40/CD40L共刺激通路，对适应性免疫和先天性免疫的激活和功能起重要作用。在12周的双盲期（DBP）中，证明了frexalimab高剂量治疗的安全性和有效性，与安慰剂相比，新的钆增强（Gd+）T1病变减少了89%。经过24周的治疗，frexalimab的耐受性良好，病变数量进一步减少。

设计/方法：在DBP中，参与者被随机分为frexalimab高剂量（N=52）、frexalimab低剂量（N=51）或匹配的安慰剂组（安慰剂高剂量，N=12；安慰剂低剂量，N=14）。W12时，接受安慰剂的参与者切换到各自对应的frexalimab组并进入OLE。OLE期间的关键评估包括安全性和有效性（Gd+T1病变和新/扩大T2病变的数量）。

结果：125/129（97%）完成DBP并进入OLE；W48时，继续服用frexalimab的受试者和在W12时从安慰剂转为frexalimab的受试者的Gd+T1病变数量（平均值[SD]）仍然较低（frexalimab高剂量：0.0[0.2]；frexalimab低剂量：0.2[0.5]；安慰剂高剂量/ frexalimab高剂量：0.2[0.6]；安慰剂低剂量/ frexalimab低剂量:0.1[0.3]）。此外，frexalimab高剂量组96%、frexalimab低剂量组87%、安慰剂高剂量/ frexalimab高剂量组90%、安慰剂低剂量/ frexalimab低剂量组92%的受试者在W48时无Gd+T1病变。frexalimab高剂量组至W48时，新/扩大的T2病灶计数和T2病灶体积变化保持较低，淋巴细胞计数在48周后稳定。总之，通过48周的治疗， frexalimab治疗耐受性良好；最常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛和COVID-19。

结论：通过48周的治疗，frexalimab在RMS参与者中继续显示出良好的安全性和有效性。这些数据支持其作为MS中潜在的高效、非淋巴细胞消耗治疗选择的

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chihiro

棒棒哒

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