大量干细胞疗法实为骗局？《自然》：打破间充质干细胞...

小高同志

干细胞又被称为“种子细胞”，是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体，在医疗领域依靠其“干性”可以有望实现细胞替代和组织再生。然而，临床研究应用最热门的间充质干细胞（MSCs）正在遭遇身份危机：是否应该被称作“干细胞”有待商榷。

北京时间9月27日凌晨，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表评论文章，日本理化学研究所（RIKEN）研究员和庆应义塾大学项目教授Douglas Sipp、美国国立卫生研究院（NIH）高级研究员Pamela G.Robey、明尼苏达大学生物伦理学中心副教授Leigh Turner三人警告，MSCs的概念混淆使得那些未经证明的疗法更易于推销给患者。

实际上，进入21世纪之后，所谓的 “间充质干细胞”研究即充斥着诸多矛盾，包括它们的来源、分化潜能、生物功能和可能具有的治疗用途。这一现象已经促使生物学家、临床医生和科学学会建议修改或放弃使用这一命名。

2017年，美国生物学家Arnold Caplan，即 “间充质干细胞”的命名者，也呼吁改变命名。Arnold开始后悔早先的命名方式，“当初命名的时候，我猜测读者不会将它们称作干细胞。”Arnold指出，间充质干细胞可以刺激局部组织在损伤或者疾病发生的条件下去进行自我修复，而不是重建组织——后者是干细胞的主要功能。

尽管围绕MSCs的争议持续了近20年，但这一命名却仍被沿用至今。文献搜索显示，过去的5年时间里，每年有超过3000篇和MSCs相关的研究论文被发表。一些国家监管机构也已经批准了基于MSC的药物。

Douglas等人认为，大量论文的发表让MSCs变得像魔法一样无所不能，MSCs已经成为了很多未经证实的干细胞干预手段的首选细胞类型，这种混淆必须被厘清。

“全球科学家需共同努力来提高对目前被称作MSCs这种细胞的生物学理解，研究人员、期刊编辑及其他相关人员需承诺使用更加精确的命名。我们要采用基因表达的标准化分析，同时需要通过严格的试验来确定不同组织中细胞分化的精确产物。”Douglas等人在论文中指出，唯有通过“科学的解决方案”，才能彻底终结围绕MSCs身份和功能方面的问题，打破MSCs神话。

有争议的细胞

MSC的概念可追溯至1991年，美国生物学家Arnold Caplan在前期研究的基础上，描述了一种在骨髓中分离到的干细胞类型，并以MSC命名。1999年，发表在《科学》（Science）的一篇文章显示，这种存在于骨髓基质中的细胞可以分化成软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞。

接下来的10年时间里，大量研究指出其他各种多种组织类型中也同样存在MSCs ，MSCs也因来源广泛在干细胞领域内成为炙手可热的研究对象。类似的，这些MSCs均被指出可以分化成多种其他的细胞类型。

直到2006年，国际细胞治疗学会（ISCT）的一个工作组承认，所谓的MSCs有“不一致性和歧义”，同时建议了一个新的命名：多能间充质细胞。

尽管国际细胞治疗学会提出了上述建议，但事实证明干细胞命名却一直沿用至今。Douglas等人此番在评论中提到，很多研究人员没有考虑到干细胞的严格定义。与此同时，MSC这一名字的普遍使用更加巩固了全世界对它的接受度。

不过，过去的几年时间里，围绕MSC的问题越来越多。2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）研究人员的一项研究发现，在向FDA递交的新药临床试验申请中，MSCs的分子特性几乎没有一致性。同样的，2016年的一项研究也发现，同样被归类为MSCs的不同组织中多种不同的细胞群，实际上在基因表达和分化能力方面截然不同。

就在2017年，MSCs的命名者Arnold发表文章称，他不再相信MSCs是干细胞。Arnold恳求科学团体采用另一个名字：药用信号细胞。

根据Arnold的说法，药用信号细胞这一命名主要根据细胞表面蛋白质和它们在体外转化成其他细胞类型的能力，以及在受损部分的归巢。在受损部分，它们能够分泌各种蛋白质来调节免疫反应、减少炎症、促进伤口愈合和抑制细胞死亡。

间充质干细胞命名历史及1991年以来每年发表论文数量。

Douglas等人统计，自1991年以来，美国医学文献数据库中有超过32000和“间充质干细胞”相关的论文发表。过去10年里他们阅读到的几百篇论文显示，领域内对MSCs的认识仍是一团糟。

文献显示，MSCs最常从骨髓和脂肪组织中分离获得。除此之外，这些细胞在围产期组织中也被鉴定出来，例如脐带、Wharton's jelly组织（一种存在于脐带中的胶状物）、羊膜（包裹胚胎的膜）和胎盘，其他来源中也发现有MSCs的存在，包括婴儿牙齿、经血。

一些团队认为，MSCs在脂肪中最为普遍；另一些研究者则认为，它们与人体结缔组织中的血管有关。一些人认为MSCs极为罕见，另一部分则称这些细胞非常丰富。

一般来说，MSCs（包括非骨骼来源的）被认为会产生软骨、骨骼和脂肪。但是也有报告说它们可以分化成肌肉、内皮细胞和各种心脏、肝脏和肾脏细胞，以及神经和生殖系统。部分研究人员和临床医生甚至认为MSCs是近乎多能的，这就意味着它们可以分化成成体的几乎所有细胞类型。此外，在许多不相关的疾病中，有无数的关于这些细胞的治疗用途的主张，从关节炎、糖尿病到帕金森氏症和自闭症。

非客观的营销宣传

MSCs在干细胞领域浑水摸鱼的同时，相关企业正在马不停蹄地兜售那些据称是基于MSCs的治疗方法。

过去的5年里，在美国、澳大利亚和日本，直接面向消费者但未经批准用于医疗的干细胞治疗已经发生了爆发式的增长。2016年的一份报告记录了351家美国公司向消费者销售所谓的干细胞疗法，几乎一半的公司在他们的营销材料中提到了MSCs。

为了说服消费者MSCs可以治疗多种疾病和损伤，相关公司有选择性地强调那些有利于自身的论文，指出MSCs很容易获取，并且可以产生其他的细胞类型，或者可以分泌各种各样的治疗因子。

实际上，大量的研究表明，相比于胚胎干细胞这样的全能干细胞，目前被归类为成体干细胞的MSCs“干性”有限，只能分化成限定类型的细胞，而在所谓的“干细胞疗法”中也并非依靠其“干性”，这些却被忽视了。

不过，有趣的是，一些上市公司已经越来越不愿意将自己的产品定义为间充质干细胞。美国加利福尼亚圣地亚哥的Cytori Therapeutics公司已经开始将其目标细胞群描述为“脂肪源再生细胞”，而不是称其为MSCs。这家公司开发一种设备，可以从患者身上提取和处理细胞。

科学解决方案

如何将目前这种混淆的局面厘清？Douglas等人认为，单纯将MSCs换个命名、重新将其归类为“基质”或“信号”细胞是没有用的。

Douglas等人在论文中指出，一些研究人员正在遵循国际细胞治疗学会的建议，但从每年仍在发布的数千份关于MSCs的论文来看，许多人并没有这样做。与此同时，Arnold提议改为“药用信号细胞”可能会带来更多的问题，而不是解决问题。

强有力的证据表明，至少在骨髓基质中存在着组织特异性的干细胞，尽管这种干细胞分化成其他细胞类型的能力有限。此外，使用“药用”而不是“间充质”也会引导人们在获得充分证据之前就认为，MSCs具有广泛的治疗作用。

Douglas等人认为，将通过更科学的途径解决目前的误导。

对干细胞或其他细胞来说，可靠的细胞鉴定应该涉及到组学方法，例如细胞基因表达模式或者其蛋白质含量的分析方法，以及通过严格的试验来确定一个特定的细胞在体内或体外可以分化成什么细胞。以往的研究历史显示，表面标记物和染色的不一致，或者使用不可靠的形态学特征，在鉴定细胞类型时导致了频繁的错误。

此外，正在开展的人类细胞图谱等研究，旨在描述身体内的所有细胞，可以为特定组织的细胞成分提供线索。

但是，Douglas等人提出，解决MSCs的身份危机最终仍需要干细胞生物学家集中攻克，类似于2000年代国际干细胞论坛描述多能干细胞所做的一系列项目。该论坛是一项旨在支持干细胞研究的合作项目。

Douglas等人还认为，作为推动科学的一部分，有影响力的干细胞和一般科学期刊的监管机构和编辑需要制定和实施严格的方法标准。

打破MSC神话

Douglas等人呼吁，科学团体需要停止将多种细胞类型置于一个笼统的术语之下，打破MSC神话需要全球各领域参与者共同努力。

国际干细胞研究协会（ISSCR）和国家干细胞组织这样的科学团体，应该考虑干细胞学术会议中是否应该展示MSC研究。临床试验注册中心（如clinicaltrials.gov）也应该加强审查MSCs药物的临床试验。目前，数百项此类研究已经在国际临床研究数据库中列出。

研究组织特异性干细胞的团队应该重新思考他们对名称术语的选择。期刊编辑、编辑委员会和审查人员在接收或批准发表MSC论文时，也应该更加严格。资助机构也必须考虑，使用MSCs的研究是否有资格获得用于干细胞研究的资金。

Douglas等人甚至指出，媒体也可以发挥重要作用。记者们在写临床机构销售“间充质干细胞治疗”和其他所谓的干细胞疗法的报道时，应该告诉读者，科学家们对这些细胞是否真的是干细胞仍存在争议。记者还应该清楚地表明，在大多数情况下，这些细胞严格的临床前研究是有限的，或者根本就没有。

同时，诸如ISSCR、ISCT和国家干细胞协会等组织应该确保为接受“成人干细胞疗法”的人设计的指南、教育视频和其他交流工具能及时更新，以反映MSC作为一个可行概念的终结。

Douglas等人最后强调，无论此前被命名为MSCs的细胞最终的身份和生物活性如何，应放弃误导性的命名和混淆的概念，指导其临床开发使用的科学原则，也必须和其他新疗法保持一致。

责任编辑：贺梨萍      转载自“澎湃新闻”