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自身免疫胶质纤维酸性蛋白（GFAP)星形细胞病
赵桂宪大夫
2017-09-24
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前言：GFAP星形细胞病是一个非常特殊的疾病，只有认识了才能更好地诊治本病。由于龙友明教授提供帮助检测该抗体，我自己的首例GFAP星形细胞病患者已成功诊治，目前恢复良好。很遗憾龙教授关于本病的论文未能在SCI杂志得到首发，但非常感谢龙教授把自己的文章分享到我的公众号，希望让大家可以更好地了解、认识本病，如果有需要帮助的可与龙友明教授或我联系。
正文
免疫反应是指机体对于异己成分或者变异的自体成分做出的防御反应。针对机体自身成份的特异性免疫反应常导致靶器官的损伤，引发自身免疫性疾病的产生。中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病(autoimmune-inflammatory diseases, AID)是发生在中枢神经系统的一组自身免疫性疾病综合征，包括了视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitisoptica spectrum disorders, NMOSD）、多发性硬化（Multiplesclerosis, MS），Balo硬化等疾病。由于NMOSD、MS和Balo硬化均与抗体引起的星形细胞免疫异常有关，被认为是抗体依赖性星形细胞疾病。
自身免疫胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形细胞病命名与GFAP抗体
寻找特异性诊断与致病性的生物标志物一直是临床研究AID疾病热点与焦点。近年来最热点集中在Lennon等发现的靶向星形胶质细胞上的水通道蛋白-4（AQP4）抗体。除了AQP4外，GFAP也是星形细胞表达非常丰富的蛋白，不同的是，GFAP是一种表达在细胞内的中间丝蛋白。它不但是星形细胞的生物学标志物，而且参与星形细胞的多种生物学功能，如维护血脑屏障、突触可塑性、细胞增殖、以及调节囊泡及溶酶体在星形细胞内的转运等。GFAP基因异常会导致广泛的中枢神经系统星形细胞脑病，如Alexande病。在后天性疾病，中枢神经系统遭受应激和损伤后GFAP 的表达变化是通过自身的转录、翻译和磷酸化与去磷酸化作用的结果。然而，针对GFAP自身抗体导致的星形细胞疾病的资料非常缺乏。而且对于此类疾病的命名并没有统一的标准。例如，早期的研究曾报道于动物犬中，分肉芽肿性脑膜脑脊髓炎（granulomatous meningoencephalomyelitis ，GME),坏死性脑膜脑炎（necrotizing meningoencephalitis，(NME)和坏死性脑白质脑炎（necrotizing leuko-encephalitis，(NLE)。早期的人类个案研究称为慢性或亚急性激素反应性非血管炎性自身免疫炎症性脑膜脑炎（chronicor subacute corticosteroid-responsive nonvasculitic autoimmune inflammatorymeningoencephalitis）。最近，Lennon等则在目前最大宗的人类报道中命名为自身免疫性GFAP星形细胞病（autoimmuneGFAP astrocytopathy）.
GFAP抗体的检测方法
GFAP抗体的检测目前有基于组织法、细胞法和免疫印迹法。基于细胞的方法（cell-basedassay，图1-D,E) 是推荐用于检测AQP4抗体的首选方法，但是在GFAP抗体的检测中是否优于组织法仍需进一步评价。由于GFAP蛋白至少有8种异构体，通过细胞法来检测全部的异构体的抗体可行性难度大。
图1 抗GFAP抗体的检测 A-C:基于脑组织的检测。A:GFAP抗体结合于海马星形细胞：抗体结合在星形细胞的终突上，包绕在微血管壁的外层（绿色为抗体结合位点，红色处为血管壁（Laminin抗体标记），蓝色为细胞核标记）。B:GFAP抗体结合于小脑星形细胞终突，在分子层表现为bergmann状放射状。C:GFAP抗体结合于软脑膜处，呈线状分布。D-E:通过转染GFAPα、ε两种异构体的基因至人胚肾293（HEK-293)细胞检测抗体呈阳性反应（箭头）。
自身免疫GFAP星形细胞病的临床表现、脑脊液、影像学检查、病理学特点和治疗预后
GFAP星形细胞病中位起病年龄常在40岁以上，女性稍多于男性，部分患者伴随恶性肿瘤。它的临床表现包括发热、头痛、脑病、不自主运动、长节段脊髓炎、视神经异常、共济失调、精神情绪异常、癲痫、自主神经功能异常和其它脑膜-脑的症状与体征。
脑脊液检测出现明显增多的白细胞，甚至>50x106/L, 包括淋巴细胞、单核细胞和多核细胞，蛋白水平常升高，严重者>1g/L。脑脊液中的GFAP抗体阳性率和滴度明显高于血清。血清和脑液中常伴随其它的自身抗体，如NMDAR抗体、AQP4抗体或其它自身免疫疾病相关的抗体。
脑的核磁共振（MRI）病灶非常多见，见于70%以上的患者，累及的部位包括大脑白质、基底节、下丘脑、脑干、小脑、脑膜、脑室甚至颅骨。最特异的MRI改变是垂直于脑室的脑白质血管样放射样强化（图2），见于约50%的患者。正电子发射计算机断层显像可显示出广泛的皮层高代谢异常。
人类GFAP星形细胞病的病理学研究目前非常缺乏。动物的研究中，GME，NME和NLE三种类型的临床与病理学特征存在一定的差异。在临床表现方面，GME累及广泛的大脑、小脑、脑干、视神经、脊髓，脑脊液显著升高白细胞和蛋白水平，影像学显示出广泛的脑白质异常，因此它与人类的GFAP星形细胞病表现最为相似。病理学上GME表现为血管周围的T淋巴细胞（CD3+)、B淋巴细胞（CD20)聚集，伴随浆细胞和单核巨噬细胞浸润，偶可见中性粒细胞和肉芽肿形成。笔者对4例经立体定向活检的患者脑病理学改变进行了回顾性分析，证实了患者为血管周围的炎症（图2），伴随CD3、CD20、CD138和CD163阳性细胞的浸润。因此，中国人的GFAP星形细胞病可能与动物GME是同一疾病。免疫性星形细胞病，尤其是AQP4抗体阳性的NMOSD，其病理学特点是病灶内AQP4抗原表达缺失，星形细胞减少。它的机制是AQP4抗体与表达于星形细胞终突的AQP4结合，激活补体，其下游通路涉及兴奋性氨基酸转运体-2 内吞，最后导致髓鞘脱失及组织坏死。我们通过免疫组化的分析亦发现GFAP星形细胞病患者的病灶内出现不同程度的GFAP表达下降或缺失，部分星形细胞缺失（图2）。但是GFAP不同于AQP4，它是胞内蛋白，GFAP抗体并不容易与其接触反应。因此，GFAP抗体是否具有致病性、通过何种免疫机制致病需要进一步的实验明确。
图2 GFAP星形细胞病的影像学与病理特征 A-C: 强化呈血管样分布，垂直于脑室放射状改变。D:HE显示血管周围炎症反应。E: 免疫组化证实患者病灶内大片脱失GFAP（右侧）；F:红点范围内显示AQP4脱失，亦证实星形细胞局部减少。
GFAP星形细胞病的治疗在急性期包括大剂量的甲强龙冲击治疗、静脉内丙种球蛋白冲击治疗和血浆置换。长期的治疗包括口服激素、免疫抑制剂。大约70%患者对激素治疗反应良好，部分患者容易复发。因此，标准的治疗方案目前尚没有制定。根据笔者经验，部分患者对治疗的反应欠佳，在22例患者中，3例患者死亡，其余部分患者遗留不同程度的功能残障。我们的病理活检均显示出患者脑部病灶出现CD138+的浆细胞，提示脑内合成自身抗体，一方面解释了脑脊液中抗体高于外周血缘由，另一方面亦可能是脑内持续分泌的抗体影响了治疗效果。
展望
目前对人类GFAP星形细胞病仍不熟知，许多的问题亟待需要解决。它的病因是什么，与肿瘤有何种关联？笔者发现，大部分患者发病前有发热症状，2例患者有单纯疱疹病毒感染的证据，因此病毒感染与它的关系如何尚不清楚。Mayo诊疗中心报道的患者基本为高加索人种，经笔者诊治的患者均为中国汉族人，因此，中西方患者在患病率、临床表现、预后方面仍需多角度进行比较。尽管笔者对4例患者进行了病理检测，但是立体定身活检本身存一定局限性，将来如有可能开展一些开颅活检的病理学研究甚至尸检可提供更详细的病理学资料，有助于免疫机制的研究。目前尚不能确定GFAP抗体是否像AQP4抗体具有致病性作用，如能致病，其机制如何需要更多实验证实。例如，通体外细胞培养和动物实验可获得进一步的资料。目前尚没有标准的治疗方案，尤其是长期的治疗应用于GFAP星形细胞病。急性期的治疗主要包括激素、免疫球蛋白和血浆交换。从犬动物的资料和笔者诊治的患者来看，部分患者长期的治疗效果较差。由于倾向于颅内的体液免疫反应为主，患者除了口服激素外，部分患者长期应用免疫抑制剂是合适的。
参考文献：
1)Lennon VA, Wingerchuk DM, KryzerTJ, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Fujihara K, Nakashima I, Weinshenker BG. Aserum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiplesclerosis[J]. Lancet. 2004. 364(9451): 2106-12.
2)Fang B, McKeon A, Hinson SR, Kryzer TJ, Pittock SJ, AksamitAJ, Lennon VA.Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: ANovel Meningoencephalomyelitis[J].JAMA Neurol. 2016 Nov1;73(11):1297-1307
3)Flanagan EP, Hinson SR, Lennon VA, Fang B, Aksamit AJ, MorrisPP, Basal E, Honorat JA, Alfugham NB, Linnoila JJ, Weinshenker BG, Pittock SJ,McKeon A.Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G as biomarker ofautoimmune astrocytopathy: Analysis of 102 patients[J]. Ann Neurol. 2017Feb;81(2):298-309.
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作者介绍：龙友明，广州医科大学附属第二医院神经内科，
E-mail:youminglong@126.com
如果有需要帮助的，可与龙友明教授或我（本公众号）联系！
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