富马酸二甲酯！它那最简洁的分子式就在那里呆呆的看着你

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重磅炸弹系列之意想不到的富马酸二甲酯

作者： 强森

它本是一种抑菌防霉的工业原料，却华丽转身成为人用药品；它最初价格低廉，却通过细加钻研而身价剧增；它结构过于简单，却能成药而令人惊叹；它沉默多年，上市后重磅炸弹席卷全球。它就是百健公司开发的用于治疗多发性硬化症的富马酸二甲酯~Tecfidera！

1、药物基本信息

通用名：富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate)

商品名：Tecfidera

上市时间：2013.3 (FDA)、2014.1 (EMA)、2016.12 (PMDA)

原研公司：Fumapharm(后归百健)

主要适应症：多发性硬化症(MS)

剂型：胶囊，120mg/240mg

化学结构：



2、富马酸二甲酯作用机制

氧化应激和炎症是MS的关键致病因子，在MS的发病过程中，病灶部位存在大量的免疫细胞浸润。活化的免疫细胞，如巨噬细胞等，释放促炎性细胞因子、活性氧等，引发炎症反应的发生和大范围的病理损伤。Nrf2，作为一种含有亮氨酸基本结构的转录因子，属于Cap-n-collar (CNC)调节蛋白家族。正常生理状态下，Nrf2在细胞质中与它的抑制蛋白keap1 (Kelch-like ECH2 associated protein 1) 相结合，Nrf2及其信号通路又与自身免疫性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。抗氧化反应元件(anti-oxidant response element，ARE)是一个特异的DNA-启动子结合序列，这一序列能启动Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表达，从而保证细胞组织功能的正常运行。作为近年来新发现的一种核转录因子，Nrf2在调节细胞抗氧化应激反应中起着重要作用，一旦被活性氧(ROS)激活，便与其抑制蛋白keap1解偶联使Nrf2转移入核并与其反应元件~ARE结合，从而启动一系列基因表达来对抗氧化应激。据文献报道，富马酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路，从而减轻活性氧对细胞的损害，但具体的作用机制目前还不是十分清晰。



图一：富马酸二甲酯“可能的”作用机制示意图

3、适应症批准情况

2012年2月，百健向FDA递交了用于治疗MS的富马酸二甲酯Tecfidera的NDA；2012年5月，FDA备案审查并给出了标准审查时间表；2013年3月，FDA批准富马酸二甲酯作为一线药物用于治疗复发型MS患者，与此同时，FDA要求百健进行多项上市后的研究，随即百健在美国推出富马酸二甲酯。其实，早在2010年2月，FDA便将该品种列入快速通道，不过同年4月，由于新的MS治疗方案的提出，FDA取消了该认定。美国FDA批准其上市不久，2014年1月再获欧洲EMA批准，随即在接下来的6~18个月内，该产品在德国、瑞士等欧盟国家推出。之后，原研公司又于2016年12月，完成了产品在日本的获批。

4、销售额情况

Tecfidera一经推出，便获得了市场的认可。上市当年，销售额即有8.76亿美元的好成绩，次年(2014)销售额近于30亿美元，增长迅速，重磅炸弹级产品已逐渐成型。据汤森路透对于该品种的销售额预测，未来几年内，该品种的全球销售额将在40亿美元左右。



图二：Tecfidera销售额(来源于汤森路透)

5、专利情况

由于Tecfidera活性成分富马酸二甲酯在结构上实在是“太简单”，缺乏“新颖性”，故而化合物本身不能受到专利保护，但原研公司仍对其进行了一系列的专利布局来争取更长的市场垄断时间。最早用于保护Tecfidera的专利当属1998.4递交的PCT / EP1998 /001894(美国US6436992B1、欧洲EP0980242B1、中国CN1153569C)，均已授权，保护的技术主要涉及富马酸单烷基酯的盐、烷基氢富马酸酯或其与富马酸二烷基酯结合来治疗自体免疫疾病(包括MS)、移植反应等。1999.10递交的PCT /EP 1999/008215(美国US6509376、欧洲EP1131065B1、中国CN1182844C)，也已授权，且该专利及其后续专利也将在2020.5之前到期，这套专利保护主要涉及微片剂或丸剂形式的药物制备物或组合物，其活性成分包括富马酸二烷基酯及其类似物，适应症包括移植医学或多种自体免疫疾病，例如多发性关节炎及多发性硬化症等。此外，US7619001和US8524773主要涉及体内代谢产物甲基氢富马酸酯(适应症限定为MS)，US7803840和US7320999主要强调富马酸二甲酯作为唯一活性成分且仅涉及治疗MS。2008.2，Biogen又申请了一系列“剂量”专利，分别在美国(US8399514B2)和欧洲(EP2137537B1)获得授权。这些专利保护的是用富马酸单甲酯、富马酸二甲酯或其组合来治疗MS，而活性成分剂量为480mg/天，再一次“精准”地保护Tecfidera，把Tecfidera的专利保护期延长了8年，直到2028年。



图三：专利情况(来源于生物制药小编)

6、国内申报情况

国内，目前除原研公司报进口外，已有多家公司申报临床，经CFDA批临床的有江苏豪森、济南百诺、杭州和泽、北京福瑞康正、成都百裕科技制药、力品药业、上海汇轮江苏药业和江西青峰药业。



图四：国内仿制批准情况(来源于药智网)

7、些许感触

富马酸二甲酯！富马酸二甲酯！富马酸二甲酯！对于药物化学出身，工作后从事创新药物研发的小编来说，绝对是个励志的典范。每当看到这个化学结构的时候，都会陷入沉思！我们一直在费劲苦心、较劲脑汁猜测我们所设计的结构如何如何“合理”、“有效”的时候，殊不知那最简单的药物分子就在那里“呆呆的”看着我们，它可能是我们终产物合成过程中的中间体，更有可能是我们从供货商那里购买来的起始原料，它离我们是那样的遥远而又那样的触手可及...

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富马酸二甲酯的医学用途，其实早在上世纪50年代，德国和瑞典的医生就开始使用富马酸酯外敷到皮肤上来治疗银屑病，但这些应用仅仅是根据医生的经验，并且只能通过配方药师来制成复方膏剂。直到一家瑞士药企富玛法姆股份公司（Fumapharm AG）开始根据这些经验开发银屑病药物，最终富马酸二甲酯才进入临床实践。

总部位于瑞士卢塞恩私有制药公司富玛法姆股份公司成立于1983年，致力于为医疗需求未得到满足的患者开发源自富马酸酯的疗法。在与渤健合作之前，富玛法姆有两种产品：在德国已上市用于治疗银屑病的商业产品FUMADERM®和处于临床阶段产品BG-12（富马酸二甲酯）。
FUMADERM®肠溶片
FUMADERM®是含有富马酸酯的口服肠溶片，于1994年在德国获得批准，用于治疗中度至重度寻常型银屑病。该产品是一种混合物，活性成分包括：
富马酸二甲酯
富马酸氢乙酯、钙盐（2：1）
富马酸氢乙酯、镁盐（2：1）
富马酸氢乙酯、锌盐（2：1）

2003年10月，渤健从富玛法姆获得了BG-12世界范围内独家专有权，以开发和销售该款具有免疫调节作用机制的口服富马酸酯衍生物。渤健和富玛法姆对BG-12在包括多发性硬化症（MS）和银屑病在内的多种疾病中的作用进行着研究。
2006年5月31日，渤健和富玛法姆宣布，两家公司已经签署了关于渤健以2.2亿美元收购富玛法姆的最终协议。渤健从而获得了后者上市产品FUMADERM®，以及继续开发BG-12。

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然而，围绕着Tecfidera®专利的纠葛以及对未来产品升级换代的综合考虑，渤健和Alkermes公司合作开发的Vumerity®（diroximel fumarate，富马酸地昔洛韦）于2019年10月29日获得FDA批准上市。富马酸地昔洛韦是一种口服富马酸盐的前体，在体内会迅速转化为富马酸单甲酯，即富马酸二甲酯的相同活性代谢产物。Vumerity®在试验的主要终点上表现显著优于Tecfidera®，且严重胃肠道副作用明显减少。不过从上市来，2019年第四季度和今年第一季度，Vumerity®的销售金额仅为500万美元和200万美元。

正如咨询公司IDEA Pharma的首席执行官Mike Rea先生所言：“医药公司的成功不但需要发现和开发有意义的候选药物（发明），还需要将它们成功推向市场，带给患者（创新）。”【发明和创新：阿斯利康和罗氏各占榜首】富马酸二甲酯的故事无疑是新药开发历史中最成功的“创新”案例之一。当寻找新化合物难度越来越大，而生物药开发成本越来越高之时，富马酸二甲酯的开发无疑为我们新药开发提供了新的思路。与此同时，对于旧化合物的新用途/剂型开发的专利保护无疑是新的挑战。

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氧化应激和炎症是MS的关键致病因子，在MS的发病过程中，病灶部位存在大量的免疫细胞浸润。活化的免疫细胞，如巨噬细胞等，释放促炎性细胞因子、活性氧等，引发炎症反应的发生和大范围的病理损伤。Nrf2，作为一种含有亮氨酸基本结构的转录因子，属于Cap-n-collar (CNC)调节蛋白家族。正常生理状态下，Nrf2在细胞质中与它的抑制蛋白keap1 (Kelch-like ECH2 associated protein 1) 相结合，Nrf2及其信号通路又与自身免疫性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。抗氧化反应元件(anti-oxidant response element，ARE)是一个特异的DNA-启动子结合序列，这一序列能启动Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表达，从而保证细胞组织功能的正常运行。作为近年来新发现的一种核转录因子，Nrf2在调节细胞抗氧化应激反应中起着重要作用，一旦被活性氧(ROS)激活，便与其抑制蛋白keap1解偶联使Nrf2转移入核并与其反应元件~ARE结合，从而启动一系列基因表达来对抗氧化应激。据文献报道，富马酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路，从而减轻活性氧对细胞的损害，但具体的作用机制目前还不是十分清晰。

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