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靶向 CD20 的删除疗法在 MS 中的应用
到目前为止，已经有几种靶向 CD20＋ B 细胞的疗法在 MS 中进行了研究，包括利妥昔单抗( RTX) 、奥瑞珠单抗( OCR) 、 奥法妥木单抗( OFA) 和乌妥昔单抗( UTX) 。这些单克隆抗体 识别 CD20 蛋白的不同表位，而且在抗体依赖的细胞毒作用 (ADCC) 、补体依赖的细胞毒作用( CDCC) 和抗体依赖的细胞 吞噬作用(ADCP)的相对活性上也有所不同。 OFA 是一种皮下注射的全人源化 IgG1 单克隆抗 体，免疫原性较低。与 RTX 和 OCR 不同，它与 CD20 上两个 不同的非连续表位结合，具有低失败率的特点，并且它与 CD20 抗原的解离较慢可提供有效和持续的效应活性，表现明 显的 CDC 活性 。
一项针对 RRMS 患者的Ⅱ期多中心随机双盲、安慰剂对 照的试验评估了 OFA 有效性和安全性与最小有效剂量。在 这项试验中，231 例患者被随机分成 5 组进行 24 周的治疗：67 例患者作为对照组( 前 12 周安慰剂治疗，之后每 12 周接受 3 mg OFA 治疗) 、33 例患者每 12 周接受 3 mg OFA 治疗、32 例 患者每 12 周接受 30 mg OFA 治疗、33 例患者每 12 周接受 60 mg OFA 治疗以及 63 例患者每4 周接受 60 mg OFA 治疗。结 果显示，与安慰剂相比，在0 至12 周之间，所有 OFA 组患者的 新发钆增强病灶的平均数量降低了 65％ ( P＜0.001) 。在每
12 周所有剂量≥30 mg 的情况下，OFA 的新发钆增强病变总 数的降低甚至更大( ≥90％ ) 。在 12 周内给予 60 mg OFA 的 累积剂量可提供最大的益处，而在更高的累积剂量下不会进 一步获益。各组之间不良事件发生率相近，程度为轻度到中 度。各治疗组中与感染相关不良事件的总体发生率也相 似[30] 。针 对 RRMS 患 者 的 两 个 相 同 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 (ASCLEPIOS Ⅰ和 Ⅱ ) 目前已完成。ASCLEPIOS Ⅰ 和Ⅱ研究 是为期 30 个月、双盲双模拟设计的随机对照多中心研究，对 比评估了 OFA 每月 20 mg 皮下注射与特立氟胺( 14 mg／d 口 服) 的安全性和有效性( 表 1) 。共 1882 例 RRMS 患者参与， 两个试验均等比例将患者随机分配到 OFA 组和特立氟胺组。 结果显 示，与 特 立 氟 胺 组 相 比，OFA 组 的 年 复 发 率 在 ASCLEPIOS Ⅰ 中降低了 50.5％，在 ASCLEPIOS Ⅱ 中降低了 58.5％ (P≤0.001)；OFA 组 T1 WI 钆增强病变在 ASCLEPIOS Ⅰ 中降低了 97.5％，在 ASCLEPIOS Ⅱ 中降低了 93.8％ ( P＜ 0.001)，新发炎症活动得到了有效抑制；在合并分析中，与特 立氟胺相比，OFA 降低 3 个月和 6 个月 CDP 的风险达 34.4％ 和 32.5％ 。OFA 组严重不良反应的发生率与特立氟胺组相 近，99％ 的输注相关不良反应为轻至中度[31] 。由于每月皮下 注射 1 次便于自我管理，OFA 目前已获得美国 FDA 的批准， 用于 RRMS 的治疗。
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