[ACTRIMS2016]预测多发性硬化进展的新型标志？

小高同志

一项新的研究显示，脑膜炎症和皮质病变的程度或可对早期进展的多发性硬化（MS）患者分层。该研究结果于2016年美国多发性硬化治疗与研究委员会论坛（ACTRIMS2016）上报告。

这项研究由欧洲的学者完成，研究者评估了脑脊液中的基因和蛋白质表达，并通过神经病理学和MRI收集了与皮质损伤相关的信息。

“不同的脑脊液分子信息与特定的灰质损伤等级相关联，提示这可能提供了一种在疾病发作时有效对患者进行分层，以及个体化治疗的方法。”来自意大利维罗纳大学的Roberta Magliozzi对此表示。

资深研究员Richard Reynolds对其研究做出解释：“我们正在尝试找到脑脊液中的标志物，来预测哪些患者的疾病进展速度更快。”

“我们对疾病进展速度更快、脑损伤更多的患者进行尸检，发现某些免疫相关分子有所增加。然后我们再次回到患者的研究上，可以看到这些分子在疾病早期阶段发生了改变。”他表示。

“我们通过结合灰质损伤的影像学检测手段和免疫学特点进行分析，发现灰质损伤越多，我们在尸检中见到的同种分子增加得越多。”

寻找生物标志物

在Magliozzi的演讲中，他指出，灰质损伤为物理及认知缺陷的积累提供了极佳的相关性，并且是MS残疾进展的主要基础之一。“MS临床过程不断变化的本质是灰质。”她对此评论称。

另外，脑膜B细胞浸润已被提议作为脑脊液中鞘内炎症/细胞毒性环境的主要来源，可能在相邻灰质中介导和加重组织损伤的变化率。

她指出，继发进展型MS患者尸检中的鞘内炎症已经被证实与脑膜中炎性基因表达增加，以及脑脊液中炎性蛋白表达增加相关。她还补充称，脑膜炎症分区化与皮质脱髓鞘相关，可以通过先进的成像技术来量化。

将这些因素结合在一起，研究者试图确定特异性标志物和影像学工具来预测和监测灰质的病理变化，以及灰质与MS疾病进展的相关性。

“我们的假设是，脑膜/脑脊液炎症的程度与皮质病理改变存在相关性，并且可以用来对MS患者中疾病进展较快的患者进行亚组分层。

脑脊液促炎性反应

Magliozzi等人评估了20名继发进展型MS患者，以及10名对照组尸检中的脑膜基因表达和脑脊液中的蛋白表达水平。他们还结合了MRI检测灰质损伤的优点和36名MS患者的大量脑脊液蛋白质分析，并且纳入了12名非炎症性神经系统疾病患者作为对照。

研究者报告称，脑脊液促炎性反应与MS患者灰质病理性改变增加以及疾病进展显著相关。这种促炎性反应包括CXCL13、CXCL12、CCL19、CCL21、IL6、IL10、APRIL、BAFF、TNF、TNFR1、LIGHT、IFN-γ、GM-CSF和MMP2的过度表达，提示淋巴新生、B细胞和浆母细胞/浆细胞的参与，以及TNF介导的炎症反应。

与此相应地，在伴有更高水平的脑膜炎症及灰质脱髓鞘的继发进展型MS患者尸检中，脑膜和脑脊液样本同样检测到了CXCL13、CXCL9、TNF、IFNγ、LTα、LTβ、IL10、IL16和IL12p40表达的增加。

她表示，高水平的灰质损伤提示，脑膜B细胞浸润可能代表炎性/细胞毒性分子的主要来源，它们被释放到脑脊液中，引起进行性MS皮层组织损伤。

相反，在灰质出现较少病理改变的患者中，研究者观察到调控分子的增加，包括IFNα、IFNβ、IFNλ、CCL22和CCL25。

研究者称，脑脊液的促炎性反应“在灰质损伤水平不同的患者中存在显著差异，因此可以确认，这可能是一种可以对患者疾病发作进行分层的有效方法。”

Reynolds表示，研究者惊讶于疾病进展快速的患者中某些特定分子的高表达。他举例称，例如趋化因子（如CXCL13）可以吸引B淋巴细胞进入脑膜。

“这是一项非常重要的发现，”他表示，“早期观察到脑脊液中这些分子水平的上升，可能帮助我们预测哪些患者疾病进展更为快速。”

这些炎性标志物水平在适当的治疗后能否回落呢？“也许可以，”他表示，“抗B细胞治疗是其中最有可能起效的方法。”与这些标志物相结合的抗CD-20药物ocrelizumab，目前已纳入维罗纳大学Massimiliano Calabrese等人的计划之中。

Reynolds及其团队计划对他们的患者进行临床、MRI及认知评估的随访，以尝试了解影像学、脑脊液特征和临床进展之间的关系。

得克萨斯大学健康科学中心的Jerry Wolinsky对此评论称：“我对于这一概念充满兴趣，我们也许通过得到一些关于患者的资料，部分可能基于影像学和功能基础，便可以区分出哪些患者正在进展期，更可能进入进展期，或并不在进展阶段。这将是一个现象级的重要观察结果。”

期待新生活

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