这些病理与影像学知识，帮你更好地理解多发性硬化

小高同志

导读： 了解多发性硬化潜在的神经病理学及其相关发病机制，有助于在治疗原理和疾病监测方面与患者进行更好沟通。而神经影像学作为一种重要评估工具，则有助于临床医生将相关病理变化与患者的临床表现相联系，并监测其疾病过程。 本文回顾了MS的神经病理学及其影像学表现，旨在为临床医生使用MRI评估MS的严重程度及其治疗反应，提供一份实用的指导；同时，也为相关医生基于“没有疾病活动性证据”原则来优化治疗打下基础。

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现状

多发性硬化（MS）的临床表现既没有特异性，也不能很好反映其潜在疾病的进展。在复发-缓解型的患者，MRI能发现较其临床复发更为频繁的新发炎性病变。因此，要优化MS的管理，不仅需要有特异性的诊断方法来确保患者得到早期治疗，同时还需有敏感的方法来监测其疾病进展状况，以确保治疗有效。而MRI在这两个方面都可以发挥重要作用。目前，对利用MRI进行以下工作，人们已经打下了坚实的基础：

1. 基于脑部MRI图像上反映白质炎症病变的T2高信号改变，进行MS的早期诊断；

2. 基于MRI T1加权图像上反映局部血脑屏障破坏和活动性炎症反应的局灶性钆对比（Gd）增强改变，来确定疾病活动的特征；

3. 基于MRI T2加权图像上的高信号病灶数目，评估MS疾病的进展状况；并将脑萎缩作为神经退行性改变的一种替代指标。

此外，为了强化MS的治疗与监测，神经学家和神经放射学家正在建立越来越密切的关系。

MS的神经病理学

虽然MS在易感人群中发病的主要原因仍不很清楚，但有大量的证据支持其为自身免疫性发病机制的假说：

►与MS易感性相关的的基因几乎都是主要与免疫有关。

►MS患者的脑脊液（CSF）电泳存在寡克隆区带，提示存在只针对有限范围抗原表位的多克隆IgG反应。

►患者的脑部病理学检查显示有明显炎症反应，且脑脊液淋巴细胞计数常常升高。

►免疫抑制或免疫调节治疗可以改变患者的病程。

脑和脊髓的宏观病理表现

MS易感患者的大脑和脊髓通常较正常者更小，在疾病晚期尤其如此。视神经、视交叉、脑桥、延髓和脊髓部位的萎缩可能尤其明显。由于脑组织减少，可出现胼胝体变薄和侧脑室扩张（图1）。有5-10%的病例存在严重的脑外积水。这些观察结果突出了该病神经退行性改变方面的特点。

然而，与神经退行性改变相比，MS更具特异性的特点是其脑白质和皮层及皮层下脑灰质内出现的多灶性脱髓鞘病变或斑块。斑块可以在脑白质的任何部位发生，尽管在脑室周围和脑深部区域更为明显，并且斑块数量、大小和分布，在不同个体之间也存在很大差异。

形态学方面，斑块在死后大脑标本上的边界清楚，其色彩和纹理稍显暗淡，且会随疾病的活动性或修复阶段而发生变化（图1）；而白质病变多见于脑室周围。在新鲜的脑标本上，早期活动性斑块常因为充血而呈粉红色，或因为髓鞘崩解产生的游离脂肪而呈白色或黄色。在疾病的后期阶段，斑块可因为星形胶质细胞的反应性增生而更硬，且呈灰褐色。

白质斑块的微观病理特征

图1  MS患者大脑冠状位切片的大体神经病理学表现，突出显示典型病变（红色箭头）。

尽管受累患者的临床表现、脱髓鞘状况及其可能的恢复情况存在异质性，但MS斑块的微观特征非常相似。除髓鞘脱失以外，白质MS斑块的特征还包括：

（1）边缘锐利；

（2）病变中心存在血管；

（3）以不同组合存在的淋巴细胞、小胶质细胞、富含髓磷脂的巨噬细胞和反应性星形胶质细胞；

（4）血管壁破坏。

与急性播散性脑脊髓炎等其他脱髓鞘疾病不同，MS斑块的演变是不同步的；即使在同一脑内，其也可以表现出不同阶段的炎症反应和异质性的组织反应。

在活动性斑块中，轴突常有肿胀，有些（通常占较小比例）可表现为横断。血管周围浸润主要包括T淋巴细胞、以及不同比例的B淋巴细胞、单核细胞和偶尔情况下的浆细胞。有时，脑实质内还会有散在分布的适应性免疫细胞。血脑屏障破坏是MS斑块的一致特点，其可以通过脑室周围组织在免疫组化染色时，显示白蛋白、纤维蛋白原和免疫球蛋白阳性反应来加以证实。而且，即使在病情进展阶段，血脑屏障破坏的病理学证据仍会在一定程度上持续存在。

显微镜下的疾病活动性分期

在最初的急性损害之后，根据活化巨噬细胞和神经胶质细胞的存在或相对缺乏，MS斑块可以分为活动性或不活动性。活动性脱髓鞘病变代表着一种可以被主观分为早期或晚期活动性病变的连续过程。

急性斑块可能在导致血脑屏障破坏的初始（可能是未知原因）损害不久后出现，其在尸检脑标本上仅表现为难以发现的微小变化，但在注射对比剂后，会在MRI T1加权图像上表现为局灶增强性信号改变。急性斑块以血管周围水肿、髓鞘肿胀并开始破碎，以及轻微的小胶质细胞反应为特征，其内没有淋巴细胞或明显富含髓磷脂的巨噬细胞。

“早期活动”阶段的脱髓鞘特点是明显的髓鞘崩解（图2A）。斑块内挤满了含有Luxol-fast blue染色的髓鞘降解产物和髓鞘蛋白（如少突胶质细胞糖蛋白等）的巨噬细胞。血管周围淋巴细胞鞘明显。而反应性星形细胞胶质化和轴突损伤，也为这类病变的突出特征。在其后的疾病慢性期，斑块内可显示含有髓鞘碎片的巨噬细胞，且周边常有高度活化的小胶质细胞（图2B）。斑块中心只有较少的炎性细胞，且常常表现为完全性脱髓鞘和不同程度的轴突减少。血管周围的免疫细胞浸润范围可能较大，但与慢性早期阶段相比多不太明显。慢性非活动性斑块多显示较少的炎性反应，小胶质细胞和巨噬细胞也罕见。而且斑块逐步向纤维性星形细胞胶质“瘢痕”演化，轴突密度可大大减少（图2C）。

图2  多发性硬化病变的组织病理学

（A）来自活动性斑块的切片。过碘酸希夫染色（PAS）显示被巨噬细胞吞噬的髓鞘碎片（紫色箭头），以及使用Luxol-fast blue（LFB）复染的髓鞘（左）。主要组织相容性复合体（MHC）II类（MHCII）染色及LFB复染显示明显的T淋巴细胞浸润性免疫组化定位（中）。神经丝免疫组化染色突出显示斑块内的轴突，其中包括一个明显的、提示轴突横断的回缩球（白色箭头）（右）。

（B）来自稍后阶段活动性斑块的切片。髓鞘LFB染色显示脱髓鞘所致的广泛苍白区域（左）。MHCII免疫组化染色（黑色）显示LFB复染斑块周围活动性边缘处明显的小胶质细胞激活（中）。中部放大图像显示了典型的小胶质细胞形态（黑色）。

（C）来自慢性、非活动性性斑块的切片。显示脱髓鞘伴有明显中心部位组织稀疏（LFB蓝染），只有零散的活化小胶质细胞（MHCII免疫组化染色，黑色）。

轴突损伤

弥漫性轴突损伤或减少，甚至可以是疾病后期阶段其他貌似正常白质的突出表现。波型肿胀的轴突、甚至轴突球在斑块内普遍存在。尽管有些神经病理学家认为这类表现是髓鞘损伤的附带结果，不具有临床意义；但通过神经病理学或神经影像学进行的相关临床研究显示，轴突损伤和神经元的减少程度可解释大部分的不可逆性残疾。在斑块内、外，甚至组织学上表现正常的脑白质和灰质组织内，都可有轴突减少发生。而且小轴突和长白质束似乎最易受累。

髓鞘再生

脱髓鞘斑块可以自发修复，虽然不同个体间的修复程度可有很大不同。髓鞘再生性病变，被称为“影子”斑块，其内因少突细胞及其祖细胞的增多而显示有细胞结构增加，Luxol-fast blue染色可使其轻微着色（图3）。再生髓鞘通常都较正常者薄，但这种变化并不明显，且难以用光学显微镜发现。在疾病早期，髓鞘几乎可以完全性再生，且再生组织与正常脑白质基本无异。然而，影子斑块内的血管，几乎无一例外地存在血管壁夹层和纤维化，以及血管周围间隙扩大（其内还可能看到假性通道）。在晚期活动性、慢性活动性和慢性非活动性病变的边缘，常能看到髓鞘部分性再生区域。

图3  大体神经病理学图像，显示一个“影子”斑块（左箭头），以其特有的浅棕色出现在固定的脑标本上。右图所示为一个类似“影子”斑块的切片，使用LFB染色后显示出再生髓鞘的淡蓝色苍白特征（箭头）。

脑灰质斑块的病理学

由于脑灰质内的髓鞘相对较少，以及传统上用于标记髓鞘的组织化学染色方法的限制，十多年前的大多数报告都低估了脑灰质的脱髓鞘程度。但近十年来的研究表明，脑灰质的脱髓鞘可能很广泛（图4），且灰质脱髓鞘的总量甚至可超过白质。新皮层的病变可以根据其位置和程度而分为三种类型：I型，或称白皮质型，病变包括了白质和灰质；II型，或称皮层内型，病灶完全位于皮质内部，且存在中央血管；III型或称软脑膜下型，病变从软脑膜表面向内延伸到不同深度的皮层内，但绝大部分病变位于软脑膜下。该型病变可以围绕多个脑回延伸，并可能与明显的皮质边缘变薄有关。

图4  抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体免疫组化染色，A：脑部局部切片；B：完整脑部冠状切片

软脑膜下可见广泛融合的脱髓鞘，以及卵圆形斑片状白质病变。

与活动性白质病变相比，尸检标本中的灰质病变包含相对较少的炎症细胞，这可能说明患者的病变处于慢性阶段，因为来自极早期MS患者的活检标本显示，皮质病变内也可能有大量的免疫细胞。在典型的活动性皮层病变内，髓鞘损伤区域所包含的活化小胶质细胞数量增加，而不是经典的阿米巴样巨噬细胞。皮质病变常伴有软脑膜免疫细胞浸润，其浸润方式可为弥漫性，或类似于集聚的淋巴样组织。神经突起减少、突触密度降低和神经元数量减少，也是皮质病变的病理特征，其程度常与患者的脑膜炎症及其临床进展速度相关。此外，脱髓鞘和神经元及轴突的减少，在皮层下灰质内（如基底节和小脑）也很明显。

外观正常脑白质和脑灰质的病理表现

针对MS患者死后脑标本中外观正常脑白质和脑灰质的详细研究显示，其内已存在提示轴突传输功能缺陷的细胞和分子变化。患者常有Ranvier结的结构改变，以及轴突功能障碍或损伤的更多证据（例如，突触密度降低）。神经元、轴突和突触的弥漫性减少，提示这些变化可能独立于局部的脱髓鞘变化而发生。此外，外观正常的脑白质和脑灰质都具有氧化应激的特征。而分子分析表明，这些外观正常的白质和灰质表现出与缺氧患者相似的反应。

在貌似正常的脑白质中，可发现广泛而明显、甚至是簇集的小胶质细胞激活。外观正常的脑灰质内也显示有弥漫性的小胶质细胞激活，但其程度则与所覆脑膜的炎性程度相关。

MS神经病理学与神经影像学的相关性

脑部MRI的信号差异，取决于脑组织内水分子的特性及其在细胞周围的分布方式。T2加权MRI信号对于和炎症相关的水肿，以及髓鞘成分的减少最为敏感；次敏感的是构成神经胶质瘢痕的局部组织变化。MS患者脑或脊髓MRI图像的异常特征，与其尸检病理结果之间有很强的对应关系。因此，MRI可以帮助临床医生无创性动态追踪患者的核心神经病理学过程，并与患者的临床过程相联系。

MS患者脑部MRI表现的最大特点是在T2加权序列上，显示有发生在整个大脑白质和颅后窝结构内的多灶性、不同程度的信号增强病变（图5A）。这些病变通常位于脑室周围，边界清楚，并呈卵圆形（Dawson氏指）；但相关病变也可能在更广泛的脑白质内出现或在近皮质处分布。位于胼胝体和颞中部的病变也较常见，且可能有助于脱髓鞘病变与其他白质病变（如缺血性微血管病变）的鉴别。疾病晚期，病变可能发生融合，并导致T2加权序列上出现融合性高信号病灶。幕下病变可发生在脑干、小脑脚和小脑白质（以及脊髓）等部位。

大脑病变在T2加权FLAIR（液体衰减反转恢复）序列上最为显眼。在这类图像上，脑脊液信号显示为黑色；其对脑干及小脑病变的显示，也较常规T2加权序列更为清晰。静脉注射钆对比剂后，急性病变在T1加权序列上可出现局灶性增强（图5B）。这反映了与活动性炎症相关的局部血脑屏障破坏。

图5  (a)、(b) 示继发进展型多发性硬化患者的影像学检查轴位T2WI像和FLAIR像。

(c) 示脑桥、脑桥臂和小脑半球典型的后颅窝病变。

(d) 示胼胝体病灶和体积减小。

(e) FLAIR像示近皮层病变。

(f) 钆增强T1加权图像，示典型的不完全边缘强化。

(g) 示小型的独立活跃病灶，呈点状强化。

相对于正常脑实质，活动性斑块在弥散加权成像时，也可能显示弥散受限，尽管这通常见于较大的病变。

脑白质病变多表现为T2高信号，以及非对比T1加权图像上的持续低信号，这类信号与病变局部的轴突减少和胞外基质的膨胀有关，而后来转为正常表现的低信号，提示髓鞘出现了再生。

在微观层面上探测组织完整性的各种量化MRI方法，可用以评估和监测白质病变在患者自身和不同患者之间的异质性，尽管这些方法在常规临床实践中还没有得到广泛应用。目前，磁化传递（MT）成像是这类方法中最重要的一个。该方法可基于脑内较大的主要脑池中的水质子，与髓鞘内大分子质子之间的相互作用程度，而形成图像。因此，可以为评估脑白质内髓鞘的完整性提供多种参数。

但在临床上最容易获得和应用的这类参数是MT比。对于急性和慢性白质病变，这一比率可有不同程度的下降。MT比也会随着MS病灶发展演变的不同模式而发生改变。例如，在急性脱髓鞘发作数月以后，病变部位下降的信号可相对有所恢复，而且其恢复程度可以被视为髓鞘再生的一个指标。

随着对MS尸检组织内脑皮质病变发生率认识的提高，人们对于寻找可识别这类病变的活体成像技术有了越来越大的兴趣，因为这类病变可能有重要的预后价值，且可能出现在所有的MS表型之中（包括影像学上的孤立综合征）。但令人遗憾的是，常规使用的MRI方案不能很好地检测皮质病变。

专家级MRI序列（例如，三维双反转恢复或相敏感反转恢复）可以提高病变的对比度，并使之更明显。因此，当有足够的分辨率可以对病变进行解剖定位时，其对皮质病变的检测会有较高的特异性。但总体而言， 3T MRI图像目前的分辨率和对比度，对于检测皮质病变的敏感性仍然较低，特别是对于构成神经病理学上皮质病变主体的软脑膜下病变更是如此。

皮质病变的识别具有以下临床意义：皮质病变的存在与更高比例的身体和认知障碍相关；高皮质病变负荷提示患者的预后较差。

脑灰质和白质中轴突和神经元的减少或退行性变与MS患者的脑萎缩相关。以MRI为基础的脑体积测量方法，可以利用计算机比较不同时间获得的成对T1加权MRI扫描图像，对患者渐进性的脑萎缩进行纵向评估。与年龄匹配的健康人群相比较，MS患者的脑萎缩发生更快，且在整个病程中都会不断进展。当在群体水平进行研究时，脑萎缩速度与患者的残疾进展呈中等到强烈程度的相关。

此外，目前至少在研究背景下，已经可以将脊髓体积变化的精确指标与患者的残疾进展联系起来，提示有可能通过脊髓和脑部MRI体积联合测量的方法，更全面收集患者的相关临床信息。

视神经脊髓炎

视神经脊髓炎谱系疾病的影像学特征与MS有所不同。前者的的脊髓病变通常可扩展到多个脊髓水平，且视神经上的灶性T2高信号也可提供与视神经炎相关的影像学证据。患者的脑部表现可能是正常的；而当脑部有病变时，其多发生于室管膜周围，且常有脑干受累。

然而，单纯基于影像学表现，并不总是能鉴别MS和视神经脊髓炎；而且，对于孤立出现的长节段横贯性脊髓炎而言，还有很多疾病需与之鉴别。

对MS神经病理学改变实时成像的重要性

有助于MS的早期诊断与早期治疗

尽管MS的治疗已有明显进展，但对患者的健康和生活质量仍有重大影响。进行性加重的残疾、过早的死亡和高医疗成本，及其给社会带来的间接成本等，都促使人们要在该病的极早期通过高效的方法来优化其治疗。

早期治疗与复发-缓解型MS患者较慢的残疾进展相关，并与临床上的孤立综合征进展为临床肯定的MS的风险降低相关。而且，通过处理驱动疾病活动的关键因素来早期优化患者的治疗，可以最有效地延缓和减慢患者的疾病发展过程。

近期出现的MS新疗法和新管理策略，为人们优化具体患者的治疗，提供了令人兴奋的机会。而最合适的治疗方案，应根据不同患者的疾病进展风险而定。这些方案应能最好地平衡其疾病自然史和任何治疗之间的预期风险。因此，MS的个性化医疗，严重依赖于MRI对于患者中枢神经系统炎症性疾病负担、分布、及其随时间演变情况的评估。T2高信号病灶的数量有助于患者预后的判断。而脑灰质和脊髓内更严重的病理变化，与患者残疾的进展有极强关联。

有助于监测MS的疾病过程及其治疗反应

在过去，临床复发的性质和频率被视为了衡量疾病活动性的指标。然而，复发的认定并不能完全令人信服，也无法反映所有的炎症活动。因为复发本身，只是患者未来残疾改变的一种替代指标（也就是一种与最终感兴趣终点相比较，可以更精确量化、更早或更方便检测的中介指标），而未来残疾改变才是MS患者及其神经科医师最重要的关注点。

随时间推移而取得的T2图像病灶体积改变，以及注射钆对比剂后T1加权图像上增强病灶的数量，可以反应MS患者炎性疾病的活动性。针对复发-缓解型MS的两个独立大型实验研究，证实了这些MRI指标可以作为MS临床终点的替代指标。这些研究显示，复发缓解型MS患者MRI病灶的治疗效果与发现的相应复发高度相关（R2 = 0.79），而且与其残疾的恶化也明显相关（尽管其R2=0.57，较前者稍小）。这些结果提供的强有力证据表明，MRI可以作为临床上的一种辅助指标，用于评估MS患者的病程和治疗反应。

脑体积减少可能有独立的预后预测价值。一项评估相关治疗对于未来疾病进展影响的荟萃分析显示，同时考虑T2病灶变化和脑萎缩程度，与这2项指标单独使用相比，具有更好的预测效果，其R2 = 0.75，而在单用T2病灶变化和脑萎缩程度指标时，其R2分别为0.60和0.48。尽管在这一点上，这些分析仅限于抗炎治疗和基于人群层面的数据，但其仍然提示，相关的干预反应可以因为使用个体层面的影像数据而实现个性化。欧洲和加拿大的共识组最近都提供了务实的方法，以便将常规的MRI诊断和预后扫描用于患者的这类监测。

应将影像神经病理学植入MS患者的治疗决策之中

常规将长期随访患者的临床和影像学指标整合起来，已成为越来越多专业MS治疗中心临床实践的一部分。将没有明显临床或系列MRI扫描上的疾病活动（或者，至少是最低限度的疾病活动）作为“治疗目标”，正在成为MS领域内新的标准实践。然而，到目前为止，脑体积测量时的图像采集和自动化软件等，还没有很好地实现标准化，或在大多数临床机构内可用。

基于目前没有疾病活动的证据（NEDA）或疾病活动性最小为目标的患者管理，非常有利于根据复发和局灶性MRI活动性病变所评估的局灶性炎症事件的控制，其中，局灶性MRI活动性病变是指新的或扩大的T2高信号或钆对比T1加权扫描图像上的增强病变。

然而，快速脑萎缩的独立预后评估意义，已经促使人们致力于寻找一种现实的途径，以便临床医生可以取得患者脑萎缩的相关指标，并能在诊所内常规使用一个包括了快速脑萎缩证据的扩展临床决策模型（NEDA-4）作为其决策准则（可能会和其他神经退行性病变指标，如脑脊液中的神经丝蛋白浓度等联合应用）。而脑萎缩指标和脑脊液生化分析在一个小型医疗中心的开拓性使用表明，这种方法有可能成为现实。

此外，令人鼓舞的另一个信号是，商业服务供应商已开始为日常获得的临床MRI扫描，提供包括脑萎缩指标在内的分析服务。而这些进展，应该也会帮助人们前瞻性地评估NEDA-4标准的系统应用，对于改善患者健康预后成本的有效程度。

结语

疾病的神经病理学进展及其临床表现，对MS患者有明显影响。而MRI为我们评估患者的神经病理学变化，提供了一种在日常实践中可用的方法。影像还为临床医生向MS患者解释病情提供了更为便捷的途径。向MS患者出示MRI图像，非常有助于其理解这种难治的疾病及其预后。

此外，越来越多来自影像指标的预测因子，已为人们量化评估MS患者的疾病严重程度及其风险提供了可能，而这对于患者可能是有意义的。影像应该是优化MS患者临床管理的一个重要工具，因为可以监测治疗的有效性，进而帮助患者使用更具成本效益的药物，并取得更好的远期预后。

关键点 ►多发性硬化（MS）是一种与脑白质和皮质及皮质下灰质多灶性脱髓鞘病变（斑块）相关的中枢神经系统神经退行性自身免疫性疾病。 ►急性、活动性和慢性、不活动性白质斑块的性质及其炎症反应程度存在区别，特别是在淋巴细胞、巨噬细胞和小胶质细胞的浸润方面。 ►MS不仅是简单的脑白质疾病，还可以有明显的灰质脱髓鞘，以及轴突和神经元的减少。 ►脑白质T2高信号病灶与尸检标本中发现的活动性和不活动性脑白质病变相互对应，而急性病变在钆对比T1加权MRI图像上可显示为增强改变。 ►与复发或残疾进展等临床证据相比较，MRI对于疾病活动性的识别明显更为敏感；因此应该常规用于MS临床决策和诊断方面的支持。