扒一扒视神经脊髓炎的治疗方法都有哪些？

小高同志

视神经脊髓炎是一种常见的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，好发于青壮年女性。NMO的发病机制尚未完全阐明，目前多倾向认为自身抗体水通道蛋白4（AQP4）-IgG发挥着主导作用。AQP4-IgG和星形胶质细胞足突上AQP4的结合启动补体经典激活途径，对星形胶质细胞产生直接毒性作用，同时释放一系列炎性因子募集粒细胞、巨噬细胞等，加重CNS炎性损伤与髓鞘脱失。NMO治疗尚在起步阶段，目前并无特效药。

急性期治疗

急性发作期首选大剂量激素冲击，经典方案为静脉注射甲泼尼龙1000mg/d，连续3～5d，每3d剂量减半，每个剂量维持3d，直至减量至120mg/d时，改为口服泼尼松60mg/d，逐步缓慢减量。当激素无效或反应不佳时，应改为血桨置换或静脉注射丙种球蛋白治疗。

缓解期治疗

缓解期一线治疗药物包括硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）及利妥昔单抗（RTX）。

☛　AZA

AZA的作用机制是通过抑制嘌呤的合成，抑制淋巴细胞的增殖从而减少炎性因子释放及抗体生成。因其发挥作用比较缓慢（3～6个月），常用推荐方案为AZA 2～3mg/（kg•d）联合小剂量激素。

一项99例NMO患者的回顾性研究中，给予AZA治疗平均随访22个月，年复发率从2.20次/年降至0.52次/年。该药物可出现骨髓抑制、肝功能损伤、胃肠道反应及增加患癌风险等不良反应，因此服药期间应定期复查血常规及肝肾功能。

☛　MMF

MMF能够通过阻断核苷酸代谢抑制淋巴细胞增殖，进而起到抗炎作用。MMF推荐剂量：1～1.5g/d，口服。

国内多中心研究观察发现，AZA与MMF在维持NMO疾病无复发状态方面无显著差异，然而MMF的不良反应明显较少且症状轻微。在一项回顾性研究中，24例NMO患者应用MMF 2g/d，随访28个月平均年复发率从1.28次/年降至0.09次/年，神经功能障碍相对无改善，25%患者出现不良反应，1例患者因白细胞过低终止治疗。

☛　RTX

RTX是一种特异性针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，可选择性破坏B淋巴细胞，减少抗体生成。在大多研究中均发现，RTX可以显著降低年复发率并稳定病情。RTX常用方案有：（1）按体表面积375mg/m2静脉滴注，每周1次，持续4周；（2）1000mg静脉滴注，共用2次（间隔2周）。两种方案均每年1～2个疗程。

也有学者认为应该密切监测B细胞计数以决定是否用药。既往有报道采用RTX治疗时发生进行性多灶性白质脑病、心功能衰竭及严重感染等不良反应，作者也曾发现两例NM0患者应用RTX治疗后病情恶化。此外，还有研究发现FCGR3A基因多态性与RTX治疗反应差相关，因此在治疗中应密切进行监测患者的状况。

靶向治疗

随着人们对NMO免疫病理机制的探索，针对参与致病的环节如补体、AQP4-IgG、炎性因子等进行靶向治疗的研究正逐渐深入，有些药物已并陆续进入临床应用。

☛　针对补体

补体在破坏星形胶质细胞、募集炎性细胞中发挥着重要作用。C5补体阻断剂依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制C5裂解阻断下游激活途径，目前临床用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿及非典型溶血尿毒综合征，治疗NMO尚在研究阶段。

一项开放性实验中，给予AQP4-IgG阳性NMO患者依库珠单抗600mg/周，共4周，第5周调整为900mg，之后每2周900mg，持续48周。该研究结果表明依库珠单抗能够显著降低复发次数，稳定甚至改善神经系统障碍，其缺点是价格高昂且有增加患脑膜炎的风险。

☛　针对粒细胞

活检结果表明，NMO病灶常常伴有明显的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等浸润，通过分泌蛋白酶、炎性因子或吞噬作用损伤神经组织。目前针对此病变中粒细胞的靶向治疗药物主要有西替利嗪、酮替芬和西维来司他。

西替利嗪和酮替芬为口服嗜酸性粒细胞稳定剂，可以减轻NMO小鼠疾病严重程度、减少髓鞘脱失。目前小样本临床试验正在测试西替利嗪治疗NMO的安全性与有效性。西维来司他是一种中性粒细胞蛋白酶抑制剂，体内研究表明该药能够缓解NM0小鼠病灶形成。西维来司他目前在日本用于治疗呼吸窘迫综合征，患者对该药耐受性较好，但西维来司他半衰期仅6h，需要不断滴注以达到治疗浓度，并且尚无用于临床治疗NMO的报道。

☛　针对炎性因子

目前仅有针对白细胞介素6（IL-6）的相关药物研究，主要有IL-6受体的单克隆抗体托珠单抗和SA237。多个研究表明NMO患者急性期血清及脑脊液IL-6水平明显高于健康人群与MS患者，并与疾病活动性和AQP4-IgG滴度相关，体外实验显示IL-6可以延长分泌AQP4-IgG的桨母细胞寿命并促进抗体产生。

托珠单抗是重组人源化抗人IL-6受体的单克隆抗体，目前已有数个病例报道支持其用于NMO治疗可有效降低复发次数。SA237作用时间为托珠单抗的4倍，已进入临床试验中。

☛　针对AQP4-IgG

aquaporumab是非致病性单克隆抗体，可以通过与AQP4-IgG竞争性结合AQP4达到缓解疾病目的。NM0体内及体外模型已经证明此药可以在很大程度上减轻抗体依赖的细胞毒性作用。由于高度的AQP4特异性，理论上aquaporumab的应用可以减少其他免疫抑制剂的使用从而将药物毒性降至最低，目前正进入前临床试验阶段。

来源：邱伟, 胡学强. 神经系统炎性脱髓鞘疾病治疗进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2017, 24(2):81-84.