综述：视神经脊髓炎的再认识

小高同志

视神经脊髓炎(NMO)又称为Devic病或Devic综合征。主要累及视神经和脊髓的免疫介导的脱髓鞘疾病。发病时双侧视神经、视交叉和脊髓出现严重的髓鞘脱失，临床表现为双侧同时或相继出现球后视神经炎和急性严重的横贯性脊髓炎，迅速发生而导致失明和截瘫甚至死亡。NMO在东方人的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中较多见，在东亚国家NMO约为48％。NMO平均发病年龄39岁，不同人种女性患病均明显多于男性，女性患者占90％。现就NMO的免疫病理及临床特征，诊断治疗等的进展作一综述。

一、发病及免疫机制

Lennon等在血清中发现NMO免疫球蛋白G(IgG)，即中枢神经系统水通道蛋白(AQP)4抗体是NMO较为特异的一项免疫标记物，大多数NMO患者中能检测到AQP4抗体，在NMO患者的神经系统中以抗体和免疫沉积物为特征，而在多发性硬化(MS)患者中未检测到AQP4抗体。这将NMO与MS独立开来。AQP4是一种广泛分布于中枢神经系统中的AQP。NMO患者病灶中AQP4缺失，无论炎性反应程度轻重、病灶部位及坏死程度如何，均提示AQP4是NMO最先受到攻击的靶抗原。AQP4抗体的出现与AQP4缺失同时发生，是以血管为中心的免疫复合物沉积，表明AQP4抗体诱导的补体活化是MNO的始动因素，这种抗体对NMO的敏感性为58％～73％，特异性为91％～100％，是鉴别NMO与经典MS的生物标记。间接免疫荧光检测显示，AQP4主要位于脑内广泛分布的血脑屏障的星形胶质细胞足突，以及小脑、中脑和脊髓的白质和皮质血管周围问隙、微血管、软脑膜和软脑膜下。有研究发现，AQP4抗体水平与颅内病灶数呈正相关，提示AQP4抗体可能是形成颅内病灶的主要原因；NMO患者急性复发期血清AQP4抗体水平显著高于缓解期，而使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺和利妥昔单抗后AQP4抗体水平显著降低，进一步证实了AQP4抗体参与了NMO的病理生理机制；NMO-IgG结合AQP4的不同亚型可以产生不同的结果，这可能是病灶的病理表现存在差异的原因。NMO患者急性发病期星形胶质细胞AQP4的表达均消失，但AQP4表达的消失并不局限于NMO，在MS的活动期也可以发生，表明AQP4消失伴随星形细胞损伤和血脑屏障破坏并不是都与AQP4抗体有关。

NMO病理表现为脊髓较长节段广泛脱髓鞘并伴有坏死和囊样改变，以及急性轴索损伤，病变位于皮质和白质，典型病变位于脊髓中央部位，而周边髓鞘保留。病灶内血管数量增加，管壁增厚，少突胶质细胞显著脱失，急性轴索肿胀和变性。在急性活动性病灶内，有较多巨噬细胞浸润，较多B淋巴细胞和少量CD3和CD8 T细胞，并常伴有嗜酸性和中性粒细胞血管周围浸润，病灶内有大量免疫球蛋白和补体沉积，这些抗体和补体在血管周围呈玫瑰花样沉积，可有透明样血管变性。

二、临床和实验室及影像特征

临床特征  NMO急性或亚急性发病，病情进展迅速，可有缓解复发。急性横贯性脊髓炎和双侧同时或相继出现的球后视神经炎是该病特征性的临床表现，可在短时间内连续出现，导致截瘫和失明。首发的视觉障碍常为眼球后疼痛，尤其在转动眼球时明显，随即出现视力减退、视物模糊，严重者很快失明，双眼可同时发病，也可单眼发病，以后再累及另一侧视神经。检查时可见视野出现中心暗点或中心视野缺损，还可伴有周边视野缺损。受累眼均表现为瞳孔散大。眼底改变可表现为视神经炎或球后视神经炎，后期则出现视神经萎缩，对光反射减弱。横贯性脊髓病变的首发症状通常为双下肢无力、麻木，由远端开始，数日内逐渐上升至胸段甚至颈段脊髓水平而出现双下肢截瘫或四肢瘫痪。

实验室检查 NMO急性期的脑脊液有核细胞计数，可达(50～1000)×106/L，分类以嗜中性粒细胞为主。脑脊液细胞数的改变对诊断NMO的特异性>95％，但敏感性<30％。Wingerchuk等报道脑脊液IgG合成率有利于判断NMO的活跃程度，虽然脑脊液IgG合成有一定差异，但敏感性低。脑脊液有核细胞数改变与欧美报道有差异，中国人NMO是否不同于欧美人NMO的一个特点有待于进一步探讨。然而，脑脊液检查对于排除相关中枢神经系统疾病以及判断NMO的活跃程度仍有很大价值，是一项不可替代的检查手段。MS患者85％～90％脑脊液中检测到IgG寡克隆带，而只有20％～40％的NMO患者为阳性。

影像学检查

脑组织改变  NMO患者头颅MRI检查一般未见异常。诊断NMO之前应常规行头颅MRI检查以排除MS的可能。NMO早期脑部MRI检查很少见到异常信号，随着病情进展，部分患者脑部病灶数目逐步增加，但是，满足MS诊断标准不足10％。有研究显示，NMO患者的脑组织病灶常出现在AQP4高表达区域，例如下丘脑、邻近室管膜区(导水管周围、第三脑室壁、第四脑室壁)除了上述典型部位外，在临床实践中发现幕上半卵圆区病灶亦不少见。而NMO的脑组织病灶位于所谓的AQP4高表达区，通常呈小片状、条带状、线状或不规则形，边缘模糊，幕上病灶较大，形态不规则。少数两侧脑室旁密集小片病灶融合改变，以及丘脑单发肿瘤样病灶。病灶信号及强化：NMO的脑组织小病灶常表现为信号均匀；一般无强化，但较大病灶有时呈现病灶内散在强化，且强化明显。

脊髓  NMO的脊髓病灶一般>3个或更多个脊柱阶段，正常的影像或者很短的病灶也可能出现，如在复发早期或者萎缩阶段残存的病变等。病灶主要位于颈胸部脊髓中心灰质部分，为T2加权像高信号，相应的T1加权像低信号。颈部病灶也可扩展到延髓。空洞样纵向广泛的病灶可以在严重病例中看到。Qian等对NMO患者颈部C1～6侧柱和背侧柱进行量化研究，与对照组比较，NMO患者神经的表观扩散系数增加、各向异性值下降、垂直扩散水平下降，而2组平行扩散比较无显著差异；扩散测量与临床残疾评分相关，因此，各向异性的诊断价值更加显著。

三、诊断标准

据欧洲神经病学联盟(EFNS)发表的《2010年EFNSNMO诊断和治疗指南》，NMO的诊断标准主要包括以下两项，即Wingerchuk等的诊断标准和美国国立MS协会的诊断标准。这些诊断标准适用于大多数视神经炎和脊髓炎患者，可鉴别NMO与MS，但应该注意NMO的疾病谱(NMO疾病谱指潜在免疫病理机制与NMO相近，但临床受累局限)，不完全符合NMO者。(1)受累部位局限的类型如长节段横贯性脊髓炎(LETM)、复发性孤立性视神经炎(RION)和双侧视神经炎(BON)。(2)在器官特异性或非器官特异性自身免疫疾病背景下发生的NMO。(3)伴有症状性或无症状性脑内病灶不典型病例。(4)亚洲国家的视神经脊髓型MS。NMO疾病谱中的高危综合征包括NMO—IgG/AQP4抗体阳性的LETM和RION/BON。

四、治疗进展

急性期治疗  目前认可的NMO常规治疗包括急性期的激素冲击治疗，用大剂量甲泼尼龙冲击疗法能使NMO病情缓解，从1 g/d应用，静脉滴注3～4 h，共3 d，剂量阶梯依次减半。部分NMO患者对糖皮质激素有依赖性，在减量过程中病情可再次加重甚至复发。甲泼尼龙冲击治疗可加速NMO恢复，终止或缩短NMO恶化，近期有效率可达80％，但不良反应较大，对远期预后改善不明显，也不能减少复发率。对甲泼尼龙依赖性患者，甲泼尼龙减量过程要慢，每周减5 mg，至维持量(15～20 rag/d)，小剂量甲泼尼龙激素维持时间应较MS长，或血浆置换疗法。但部分NMO患者对甲泼尼龙冲击疗法反应差，对这些患者用血浆置换疗法(特别是早期应用)可能有效，一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3 L，多数患者置换1～2次后见效。若无血浆置换条件者也可使用静脉滴注免疫球蛋白，用量为按体质量0.4g/(kg•d)静脉滴注，连续用5 d为一个疗程。

缓解期治疗  治疗目的为预防复发，对急性发作的NMO、NMO高危综合征及血清AQP4抗体阳性者应早期预防治疗。以小剂量甲泼尼龙配合硫唑嘌呤口服维持，有研究者认为，每月1次的免疫球蛋白对NMO患者复发有明显的保护作用，该作用可能通过调节体液免疫，中和AQP4抗体，并推荐长节段脊髓病灶(>3个节段)者或AQP4抗体阳性、对甲泼尼龙冲击治疗和免疫抑制剂反应欠佳者，可选用间歇性丙种球蛋白冲击治疗。在缓解期目前用于NMO治疗的药物包括硫唑嘌呤、糖皮质激素、米托蒽醌、免疫球蛋白和血浆置换。对于β干扰素，急性期使用β干扰素可明显加重病情，使病情恶化的机制目前还不清楚。

到目前为止，对临床、神经影像学、实验室检测和发病机制等的研究已经证明了，NMO是一种独立的区别于MS的中枢神经系统的脱髓鞘疾病。对NMO的重新认识，会使我们做出更正确的诊断，从而制订适合的治疗方案。