Lancet Neurol综述：多发性硬化的危险因素

小高同志

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近年来，从口服药物治疗复发-缓解型多发性硬化[1]到发现以前所未知的遗传风险，多发性硬化的研究已经取得实质性进展[2]。然而，我们仍然不知道多发性硬化症的病因。易感性可能涉及基因遗传和环境风险的共同作用，但具体内容尚不清楚。在世界范围内，随着人口老龄化，多发性硬化症的发病率也有所增加[3]，造成个人及社会的巨大损失。目前迫切需要找到问题的根源以制定有效的预防策略。这些崇高的目标离不开对可导致多发性硬化症现有最佳证据的评估，尤其是那些可改变的因素。Belbasis和其同事在《The Lancet Neurology》杂志上发表了一篇综述[4]，对有关研究多发性硬化环境危险因素的已发表的综述和Meta分析进行严格系统分析。虽然没有一个新的概念，但以前是没有对多发性硬化症进行伞状回顾（umbrella review）的，以前的系统评价通常集中在一个单一的危险因素，这就使得这项大的Meta分析与众不同了。[全文下载：Lancet Neurol 2015 Mar]

在所述的20项综述中，17项综述包含对933例多发性硬化症患者进行研究的44项Meta分析，且每项荟萃分析涉及8项原始研究[4]。约有一半的Meta分析均与疫苗或感染相关。吸烟和EB病毒这两个环境暴露因素经证实与多发性硬化症存在确切相关（后者经测量血清EB病毒抗体阳性或传染性单核细胞增多的病史）。所有这三个因素均与多发性硬化症存在显著一致相关性，不存在偏差或大的统计异质性（即原来的研究结果之间的变异可以接受）。

对于潜在的公共卫生策略而言，防止多发性硬化症意味着什么？Epstein-Barr病毒的危险因素均有一定的效应值，优势比超过2。然而，超过90％的世界人口Epstein-Barr病毒为阳性[5]，研发一种针对与人类共生千年病毒的安全疫苗的可能性尚不确定[6]。吸烟似乎更适于更改，但是影响可能稍差些（比值比= 1.52，95％CI为1.39-1.66），并且吸烟已是许多政府卫生的策略[7]。尽管如此，对多发性硬化者的家庭成员或其它多发性硬化风险更高者提供咨询可能一个更务实的选择。

这种伞状的回顾分析[4]还提供了一颗定心丸，因为包括接种疫苗（乙型肝炎、破伤风、白喉、流感、卡介苗、脊髓炎、伤寒、麻疹、腮腺炎和风疹）、牙科用汞合金、既往手术，外伤和慢性脑脊髓静脉功能不全在内的几种因素与多发性硬化症没有实质相关性。血清维生素D（25-羟基维生素D）是Meta分析的主题[8]。虽然研究的焦点是降低多发性硬化症的发病风险，但由于研究之间非常大的异质性、小的研究难以对风险因素进行评估从而导致证据不足[4]。对25-羟基维生素D的进一步分析[8]也显示出最初研究对暴露因素未达标准的测量及Meta分析中不适当的研究：所有的研究都是测量多发性硬化症发病之后血清维生素D的浓度，一些研究并不打算将维生素D列为多发性硬化症发病的危险因素。

Belbasis及其同事[4]将研究重点集中于原始测量及报告统计，并完全彻底的进行。但仍存在偏差或变异，因为这样规模的Meta分析不能对多发性硬化发病前或发病后的暴露定义及时间准确测量，不能对对照组合理选择，不包括研究的人口统计学资料及地理条件。这些因素会影响研究结果及普适性，做的调查结果是否同样适用于男性和女性？还是同样适用于原发-进展型及复发-缓解型多发性硬化？最终，这项伞状回顾分析所得结论只能是基于现有证据。此外，如果环境危险因素是已发表研究报告的一部分可以对其分析，并可以纳入到另一个系统分析，另外尽管对例如光照[9]、肥胖[10]这样的因素感兴趣但不能将其纳入研究。

尽管尽最大努力，但可使人清醒的认识到很少有研究能达到减少多发性硬化症发病风险的目标。但是，这也创造了机会。2003年，国际多发性硬化症遗传协会成立以克服多发性硬化症的遗传学研究问题；通过集中资源（资金和患者群），他们能够发现本来不可能发现的多发性硬化症遗传危险因素[2]。是否类似的努力可有利于发现多发性硬化症的环境危险因素？需求可能会有所不同，但聚焦于研究设计和暴露定义的标准化、观察性研究的假设检验及预注册，这将是朝着正确方向所迈出的一步[4]。